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Diels-Alder（DA）环加成反应是合成有机化学中最重要的反应之一，其通过协同构建两个新键以立体选择性地合成六元环。然而Diels-Alder反应却极少出现在生源合成路径中。双环[2.2.2]二氮辛烷类生物碱是从各种海洋和陆地真菌中分离出来的天然产物，它们对研究生源合成的DA反应起到关键作用。由于其重要的生物活性、多样仿生来源以及结构复杂性，这类生物碱引起了研究人员的广泛关注。Brevianamides A（1）和B（2）是最早的双环[2.2.2]二氮杂辛烷类生物碱，其最初由Birch课题组于1969年从短密青霉菌中分离出来（Fig. 1c）。Brevianamide A（1）是分离出的主要非对映异构体（d.r.≳90:10），其对一些害虫的幼虫表现出高效的拒食活性。 （来源：Nat. Chem.）
尽管研究人员对Brevianamides A（1）和B（2）进行了详尽的化学和生物化学研究，但它们仿生来源至今仍然是未知的。早期Williams课题组提出的仿生途径始于(+)-deoxybrevianamide E（3）经氧化生成非手性氮杂二烯4，然后进行对映选择性Diels-Alder环加成反应，生成双环[2.2.2]二氮杂辛烷对映体5和ent-5的立体混合物。然而在实际合成过程中发现，推测的Diels-Alder反应（4至5/ent-5）主要生成了不想要的非对映异构体。随后，Williams课题组提出了另一条生物合成途径（Fig. 2，Pathway 2），该途径首先是(+)- deoxybrevianamide E（3）经非对映选择性吲哚氧化得到羟基吲哚6。然后发生立体选择的[1,2]-烷基转移生成吲哚酚7，该化合物进行二酮哌嗪氧化和Diels-Alder环加成反应获得Brevianamides A（1）和B（2）。然而，由于吲哚酚7的不稳定性，导致实施第二条路线时再次以失败告终。 （来源：Nat. Chem.）
近日，英国爱丁堡大学Andrew L. Lawrence教授经过对以往仿生路径的优化，以7步总路线7.2%的总收率首次实现了(+)-brevianamide A的化学合成。相关研究成果发表在顶级期刊Nat. Chem.上（DOI: 10.1038/s41557-020-0442-3）。 （扫描或长按图中二维码，识别后直达防疫专区页面）
作者猜测(+)-dehydrodeoxybrevianamide E（9）可能是其另一种生物合成前体。化合物9中二酮哌嗪环已经处于后续Diels-Alder反应所需的氧化状态。该途径涉及点对点的手性转移，其经连续的非对映选择性吲哚氧化、立体专一的[1,2]-烷基转移和互变异构化得到对映纯氮杂二烯10。二烯10经Diels-Alder环加成反应将得到brevianamides A（1）和B（2）。 （来源：Nat. Chem.）
(+)-dehydrodeoxybrevianamide E（9）的合成始于市售L-色氨酸甲酯13的邻苯二甲酰保护（Fig. 4）。在Danishefsky的反向异戊烯化条件下，粗产物酯14与 B-丁烯基-9-硼杂双环[3.3.1]壬烷反应得到中间体15，两步收率为69%。甲酯15的水解伴随着邻苯二甲酰基团的开环而得到二羧酸16，这解释了为什么在之前的合成方法中需要将保护基从邻苯二甲酰基转变为叔丁氧羰基或三苯甲基。为避免额外的两个步骤（脱保护/再保护），作者探索了甲酯15进行SN2型去甲基化的可能性。经LiCl处理，酯15转化为目标产物17。然后将羧酸锂17转化为酰氯并与脱氢丙氨酸18进行亚胺酰化反应，“一锅法”得到N-酰基苯胺19。19在氨的甲醇溶液中使伯胺脱保护，同时自发地进行环合反应，以三步49%的收率得到了(+)-dehydrodeoxybrevianamide E（9）。接着，作者尝试利用多种氧化剂（如过氧化酮、过氧酸等）氧化中间体9以形成dehydrobrevianamide E（12）。结果发现m-CPBA的非对映选择性最高（d.r.值为64:36，收率为57%），降低温度并没有明显改善er值。室温下，将胺12置于氢氧化锂的水溶液中30分钟，成功地以63%的总收率获得 (+)-brevianamide A（1）和(+)-brevianamide B（2），作者推测其可能经Fig. 3中串联的逆5-exo-trig/[1,2]-烷基转移/Diels-Alder反应过程。将非对映体化合物20置于相同的反应条件下，则得到(-)-brevianamide A和(-)-brevianamide B的非天然对映体。 （来源：Nat. Chem.）
总结：在brevianamide A（1）被Brich课题组分离出来50年中，Andrew L. Lawrence课题组以7步7.2%的总收率简洁高效地实现了它的首例不对称全合成。该路线的关键是线性稠合的dehydrobrevianamide E（12）经一步仿生的串联反应转化成更复杂的六环结构brevianamide A（1）。
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