导语
含二硫键的二硫化物广泛存在于细胞外蛋白质，分泌蛋白质，周质蛋白质和膜蛋白质中，这些蛋白质大约占真核及原核生物蛋白质组的三分之一。同时，二硫键在稳定许多蛋白质的三级结构以及响应肿瘤微环境的纳米药物中起着至关重要的作用。在一些天然产物或功能分子中含有杂环二硫键结构，由于其独特的化学和生物性质使其成为一种十分吸引人的骨架结构。例如从Paracentrotus lividus中提取的组氨酸类似物——卵硫醇A二硫化物（图1，I）对谷胱甘肽（GSH）有响应活性。二硫基三唑类化合物KHG23844（图1，II）是潜在的AONS（8-氨基-7-氧代壬酸合酶）抑制剂，可以用作除草剂。另一种二硫基三唑类化合物TD-3（图1，III）是治疗镰状细胞病（SCD）的潜在药物。
图1. 代表性的杂环二硫化物
（来源：Green Chemistry）
然而，高效、绿色合成杂环二硫化物仍然是一个挑战。传统二硫键是由硫醇在强氧化条件下形成。之前，宋汪泽课题组通过铜催化串联环加成/还原反应和后修饰氧化反应等两步反应制备对称的1,4-二取代-二硫基三唑类化合物（图2a，eq 1）。相应的5-巯基-三唑通过这些步骤也可以制备其他类型的二硫基三唑类化合物。最近山东大学徐政虎课题组报道了一种铜催化端炔参与的多组分“扰动”点击化学反应以高的1,5-区域选择性得到了5-二硫基-三唑类化合物（图2a，eq 2）。而直接使用含二硫键的内炔烃（以下称二硫基内炔）而不用端炔，通过过渡金属催化“内炔-叠氮”环加成反应得到全取代二硫基三唑类化合物是一个简便的策略。但是铜催化的“内炔-叠氮”环加成反应往往很难进行（图2b，eq 3）。众所周知，水作为溶剂在成本，安全性，生物兼容性和环境友好方面有着诸多优势，然而大多数有机物在水中的溶解性差，反应性活低，往往使得水相有机反应的产率低，副反应多。近日，大连理工大学宋汪泽课题组发展了一种在水相或生物介质中的合成全取代二硫基三唑类化合物的新方法，并在糖基三唑基二硫化物的合成和纳米粒的应用中进一步突出了这种水相反应的优势。该方法以铱为催化剂，使用水作为溶剂，反应条件温和，产率高，底物范围广，具有良好的区域选择性和正交性。相关研究成果发表在国际绿色化学化工权威期刊Green Chemistry上（Green Chemistry 2020, 22, 2394-2398）。
宋汪泽教授简介
宋汪泽，2008年本科毕业于南开大学化学学院，2011年硕士毕业于浙江大学化学系，2016年博士毕业于美国威斯康星大学麦迪逊分校药学院。2016年在大连理工大学任副教授。2020年破格晋升为教授。目前担任全国精细化工专业委员会青年委员，几种国际期刊的编委及十几种国际期刊的审稿人。课题组主要围绕“医药中间体等功能性精细化学品的智能合成”，在有机化学、药物合成、纳米药剂、生物医用高分子材料等领域开展研究工作。目前课题组有博士生2名，硕士生5名。2017年以来的研究成果相继发表在Green Chem.; ACS. Appl. Mater. Inter.; Org. Lett.; Adv. Synth. Catal.; Polym. Chem.; J. Org. Chem.; Org. Biomol. Chem.等知名国际期刊上。
前沿科研成果 一种水相合成二硫基三唑类化合物的新方法 以[Ir(COD)Cl]2作为催化剂，以水为溶剂，在空气中、室温下首先考察合成全取代二硫基三唑类化合物的底物适用范围（图3）。各种叠氮和二硫基内炔均可以作为底物参与反应，表现出很好的收率（≤84%）和极好的1,5-区域选择性（≥20:1）。富电子和缺电子的二硫基内炔均可在反应中以良好的收率（62%-82%）生成5-二硫基-1,2,3-三氮唑（3a-3i）。对甲氧基苯基（3a）和对甲基苯基（3c）的产率要稍高于苯基（3b）和对乙基苯基（3d）的产率。然而，当苯环对位取代基为叔丁基（3e）时，产率急剧下降。间甲基苯基（3f）的产率要明显高于邻甲氧基苯基（3g），这可能由于内炔的位阻会使得产率下降。吸电子的对溴苯基（3h）和对硝基苯基（3i）也能很好的参与反应，产率也没有明显的下降。这说明电子效应对该反应的影响不明显。更为复杂的芘基（3j）也能以中等产率得到相应产物。对于其他二硫化合物例如苯基二硫基（3k）和对甲苯基二硫基（3l）的产率相似。接下来考察叠氮底物的适用范围（3m-3r）。对甲氧基苯基叠氮（3m）和对甲基苯基叠氮（3n）的产率要稍高于对氯苯基叠氮（3o）。然而，对于苯基叠氮（3p）即使在更高的温度以及更长的反应时间也仅仅只能得到微量的产物，这可能是由于苯基叠氮的反应性以及溶解性差。以乙基叠氮或丁基叠氮为底物时，反应仍具有良好的收率（3q和3r），这为在复杂系统中进一步应用这种水相转化提供了潜在的机会。
图3. 全取代二硫基三唑类化合物的底物范围
（来源：Green Chemistry）
接下来，对水相合成二硫基三唑类化合物的应用进行了研究。图4a展示了该反应的正交性和化学选择性。当二硫基内炔1b，二苯基内炔1b’和端炔1b’’同时作为底物时，仅有产物3b生成。这说明该反应与其他金属催化的叠氮-炔烃环加成反应相互正交，有着良好的化学选择性而不会发生交叉反应。值得一提的是使用该方法对糖类化合物进行功能化（图4b）。二硫基内炔1a和糖基叠氮2s在水中高效的合成糖基二硫基三唑类化合物3s。在碱性条件下能够近乎当量的得到脱保护基的糖类产物4s，而不影响其他的功能基团，例如二硫键，醚键等。图4c展示了在有机溶剂中，通过NaBH4处理，3a可以转化为5-巯基-1,2,3-三氮唑4a。4a也可以在水中通过谷胱甘肽作为还原剂来获得，因此，这种二硫基三唑类化合物能够有效的响应生物体内谷胱甘肽过表达的微环境，并按需释放硫醇。
图4. 水相合成二硫基三唑类化合物的应用
（来源：Green Chemistry）
随后探索该反应的生物正交性（图5）。该反应可以很好地耐受除巯基以外的氨基酸。然而，在谷胱甘肽存在下，没有得到目标产物。这可能是由于二硫基内炔受到谷胱甘肽的干扰。磷酸盐缓冲盐水（PBS）中的不同pH值（从酸性的5.7到碱性的8.0）代表了体内环境的典型pH值，从结果来看该方法可以很好地适应各种pH值的转化。该反应也可以在一些常用的细胞培养基中进行，例如细胞培养基（DMEM）和胎牛血清（FBS）。然而当使用Hela细胞裂解物时，产率明显下降，这可能是由于肿瘤细胞中谷胱甘肽的过度表达所致。
图5. 反应的生物正交性探究
（来源：Green Chemistry）
利用该方法合成二硫基三唑的纳米粒（图6）。该纳米粒3t由叠氮基聚乙二醇单甲醚（mPEG1000-N3）2t在水中和二硫基内炔1a反应获得。由于3t具有两亲性，它可以在水溶液中自组装形成纳米颗粒。动态光散射（DLS）结果显示粒径约为127 nm（PDI = 0.238）（图6a）。与DLS结果类似，扫描电子显微镜（SEM）图像显示了球形纳米结构，尺寸约为100 nm（图6b）。经过2当量谷胱甘肽处理后，通过SEM图像发现纳米粒变成非晶态（图6c）。
图6. 二硫基三唑的纳米粒结构与转化
（来源：Green Chemistry）
综上，作者报道了一种正交和区域选择性合成二硫基三唑类化合物的新方法。该方法反应条件温和，以水或生物介质为溶剂，具有区域选择性、化学选择性、良好的产率以及生物兼容性和正交性。该方法证明了铱（I）能够在水相中很好地控制环加成反应的区域选择性而使其仅生成全取代5-二硫基-1,2,3-三唑类化合物。糖基三唑的合成进一步突出了这种水氧兼容方法的优越性。除此之外，利用该方法也可以制备二硫基三唑纳米粒，作为一种独特的刺激-响应材料，在生物医用材料领域有潜在的应用价值。
文章第一作者为大连理工大学博士生李明，通讯作者为宋汪泽教授。上述研究工作得到了大连理工大学“星海骨干”培育计划、大连市科技创新基金和国家自然科学基金的支持。
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