导语
何心伟副教授简介
何心伟,1981年3月生,2003年7月本科毕业于安徽师范大学并留校任教,2015年获有机化学理学博士学位,同年晋升为副教授。2018年3月至2019年3月在香港中文大学从事访问学者,合作导师为Kwong Fuk Yee教授。2017年获安徽省科学技术奖三等奖,2019年获安徽省“教坛新秀”称号。目前主要研究方向为有机合成方法学,近年来主要开展了有机反应中间体o-AQMs的化学转化及其反应性研究,利用其与不同亲核试剂(如2-萘酚、苯甲酰硫叶立德、α-羰基活泼亚甲基化合物等)的1,4-共轭加成/分子内环化串联反应合成得到多种结构新颖的含氧杂环化合物,研究成果先后在Chem. Commun., Adv. Synth. Catal., J. Org. Chem., Org. Biomol. Chem., Tetrahedron等SCI核心期刊上发表。
前沿科研成果 有机催化的苯丙炔胺与水的1,4-共轭加成/oxa-Michael加成串联反应合成黄烷酮类化合物 邻亚甲基苯醌(ortho-quinone methides, o-QMs)是一类高反应活性的有机合成中间体,并由于其独特的化学反应性和生物学特性,已经被广泛应用于有机合成、材料化学和生物学等领域中。作者经过文献调研发现,利用邻羟基丙炔醇或邻羟基苯丙炔胺等在Lewis酸或碱存在下,脱水后可得到一种结构新颖的活性中间体邻炔亚甲基苯醌(o-AQMs),该中间体比o-QMs的结构中增加了一个炔基,从而使得o-AQMs的反应活性位点更多、活性更高。作者首先利用逆合成的方法将黄烷酮分子结构与o-AQMs的结构进行对比,发现黄烷酮分子式中比o-AQMs仅多了两个氢原子和一个氧原子,刚好符合水的分子式表达,而水分子在许多反应中可以作为亲核试剂使用。基于此,何心伟研究团队以邻羟基苯丙炔胺作为o-AQMs的前体底物,在DBU催化下首次利用水作为亲核试剂实现其与o-AQMs中间体的1,4-共轭加成/分子内oxa-Michael加成串联环化反应合成得到系列黄烷酮类化合物(图1)。
图1. 逆合成分析及反应设计
(来源:Org. Lett.)
作者首先以邻羟基苯丙炔胺与水作为模板底物,对反应条件进行了优化。条件优化结果表明,当使用15 mol%的DBU作为催化剂时,在乙腈溶剂中80 °C下反应1 h即可以84%的收率获得目标产物。随后,作者考察了系列不同取代基的邻羟基苯丙炔胺类化合物在标准实验条件下的普适性(图2)。研究表明,该反应对取代基的容忍性非常好,在最优化实验条件下,各种性质的取代基(如给电子取代基、吸电子取代基、大位阻取代基等)均能给出良好至优异产率的目标产物,且取代基的位置对该反应没有明显的影响。值得一提的是,传统偶联方法无法兼容的卤素基团在该方法中均能得到较好的适用。而且即使延长取代基的共轭链也能以66%的产率得到相应的产物。
图2. 底物普适性研究
(来源: Org. Lett.)
更进一步地,作者将该反应放大至克级规模(5 mmol),仍能以64%的收率得到目标产物。同时,对所合成的黄烷酮化合物进行了进一步衍生化,实现了黄烷酮类化合物向系列具有潜在生物活性化合物4-羟基色满和黄烷酮肟类化合物的化学转化(图3),体现了该类化合物在药物合成及活性分子合成中的转化能力及应用前景。
图3. 黄烷酮类化合物的衍生化
(来源: Org. Lett.)
随后的氘代实验结果表明,黄烷酮分子中亚甲基上的氢均来自氘水中。并通过控制实验证明了邻羟基查尔酮是该反应过程中的关键中间体(图4)。
图4. 反应的机理研究
(来源: Org. Lett.)
基于对反应机理的研究,作者以产物2a的形成为例对该反应提出了如图5所示的反应机理。邻羟基苯丙炔胺在碱作用下脱去哌啶形成炔基邻亚甲基醌(o-AQM)中间体A,随后H2O作为亲核试剂与中间体A发生1,4-共轭加成反应得到炔醇中间体B,中间体B在碱性条件下可异构化为联烯中间体C,该中间体在碱作用下经烯醇-酮式互变得到关键中间体查尔酮D,最后中间体D在碱的作用下发生分子内oxa-Michael加成反应得到目标产物黄酮化合物2a(图5)。
图5. 可能的反应机理
(来源: Org. Lett.)
相关工作近期发表在Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01357),文章的研究工作主要由安徽师范大学硕士研究生谢梦情同学完成,通讯作者为何心伟副教授和Kwong Fuk Yee教授。该工作同时得到国家自然科学基金和安徽省自然科学基金的资经费支持。
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