华侨大学崔秀灵教授课题组：铑催化吡唑烷酮与炔丙基乙酸酯[4+3]环化反应构筑苯并[c][1,2]二氮杂化合物

含氮杂环化合物及其衍生物的合成及研究一直是科学家关注的热点，与各种不饱和反应物的 C-H 活化/环化级联反应是其合成最有效的策略。在合成化学中，构筑五元或者六元含氮杂环化合物的反应已经发展得很成熟，然而在反应过程中由于不利的熵因素和跨环相互作用，七元含氮杂环化合物的构筑仍然面临着挑战。在前期工作的基础上（Chem. Commun. 2019, 55, 6094），华侨大学崔秀灵教授课题组利用简单易得的吡唑烷酮为原料，基于C-H活化/[4+3]环化反应，有效地构筑了七元二氮稠合杂环化合物（图1）。

图1. 通过C-H活化/[4+3]环化反应实现七元二氮稠合杂环的构筑

（来源：Org. Lett.）

首先以1-苯基-3-吡唑烷酮（菲尼酮）、1,1-二甲基-3-苯基炔丙基乙酸酯为原料对反应条件进行了优化，在优化反应条件下以87%的收率得到了目标产物七元二氮稠合杂环。为了探究该方法的底物适用范围，先考察了含有不同取代基的吡唑烷酮（图2）。对底物的空间效应以及电子效应进行了考察，结果显示这些底物均能顺利反应，含有强吸电子的硝基底物也能顺利反应以中等收率得到相应的目标产物。随后，考察了炔丙基乙酸酯的芳环上的电子效应（图3），苯环上取代基的电子性质对该反应没有很大的影响，其他环状基团取代的炔丙基乙酸酯也能顺利地反应，还能以中等的收率得到相应的螺环化合物，具有良好的官能团耐受性。

图2. 吡唑烷酮底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

图3. 炔丙基乙酸酯底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

来自法国图卢兹大学的终身教授、国家外专局特聘教授Remi Chauvin进行了DFT计算，在相关文献报道的基础上通过相应的机理验证实验以及相关的DFT计算，推测反应机理图4如示：催化剂[Cp*RhCl₂]₂在添加剂NaOAc的作用下，通过阴离子交换产生活性催化剂Cp*Rh(OAc)₂。随后底物1a的N-H和邻位C-H键活化生成环状铑中间体A。随后中间体A与炔丙基乙酸酯2a配位产生中间体B，接下来2a的区域选择性插入得到中间体C，优异的区域选择性归因于铑原子与炔丙基乙酸酯的羰基的弱配位。然后是C-Rh键直接断裂得到中间体D。中间体D通过分子内亲核取代以及乙酰分解直接释放产物3aa和活性Rh(III)物质。或者，中间体C中烯丙基OAc基团的β-消除以及Rh-N键的乙酰化将直接再生Cp*Rh(OAc)₂活性催化剂，同时释放出联烯中间体E。该中间体E可能互变异构为3aa，这是由DFT计算过程的运动学特征所支持的，但是，对E的最佳几何构型的检查和类似的热化学计算表明，在动力学和热力学上，互变异构化成F的过程会得到促进，由于未观察到E和F，因此首选通过D的路线。

图4. 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

这一成果近期发表在Org. Lett.上（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c01139），该论文第一作者为硕士研究生李庭芳，Remi Chauvin和崔秀灵教授为共同通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21572072）、国家引智基地111项目（BC2018061）和地球资源部海洋公益项目的支持。