【人物与科研】浙江工业大学张逢质教授课题组：电化学促进的重排反应合成大位阻光学纯吡啶并三唑酮研究

导语

有机电化学合成作为一种绿色经济、环境友好且功能强大的可持续有机转化方法，越来越受到学术和制药工业界的青睐。吡啶并三唑酮衍生物在药物化学和材料化学上均具有很高的价值，然而，常规方法难以制备的大位阻光学纯吡啶并三唑酮衍生物仍然是未开发的化学空间（chemical space）。近日，浙江工业大学张逢质教授课题组基于绿色电化学合成含氮杂环分子的前期研究基础上（Green Chem. 2018, 20, 1732-1737；2018, 20, 5271-5275；2019, 21，4035-4039），从廉价易得、种类丰富的烷基羧酸出发，发展了一种电化学促进的新型重排反应高效地合成了大位阻光学纯吡啶并三唑酮衍生物。该方法可用于含羧基的天然产物，氨基酸和药物的后期修饰，并可用于光学纯的吡啶并三唑酮的大规模制备。相关成果在线发表于Nat. Commun.（Nat. Commun. 2020, 11, 3628）。

张逢质教授课题组简介

课题组主要从事以促进药物先导化合物发现和药物合成工艺优化的新型绿色化学技术研究、药用功能有机分子探针的合成及构效关系研究等。特别是在绿色有机电化学合成以及高价碘鎓盐化学方面开展了深入系统的研究工作。课题组目前有博士后1名、博士3名、硕士15名。

张逢质教授简介

张逢质，浙江工业大学药学院教授、博导，2011长三角绿色制药协同创新中心“手性药物制备技术和天然药物合成”创新团队负责人,学术期刊Current Organic Synthesis和Green Synthesis and Catalysis编委。本科/硕士毕业于兰州大学化学化工学院/功能有机分子化学国家重点实验室、博士毕业于英国诺丁汉大学，曾先后在爱丁堡大学和剑桥大学从事博士后、项目研究员工作，以及赴瑞士洛桑联邦理工学院（EPFL）进行短期高访。2014年加盟浙江工业大学，先后入选“浙江省钱江学者特聘教授”, “浙江省151人才工程第一层次”和“浙江省高校创新领军人才计划”，并获浙江省自然科学杰出青年基金资助。主要从事以促进药物先导化合物发现和药物合成工艺优化的绿色化学合成技术研究以及药用功能有机分子探针的合成及构效关系研究。在国际知名学术期刊（Nat. Commun., Chem. Soc. Rev., JACS, Angew, ACS Catal., Green Chem., Chem. Commun., Org. Lett.等）发表论文50余篇（被引2000余次），其中有3篇入选高被引论文，1篇入选热点论文。

前沿科研成果

电化学促进的重排反应合成大位阻光学纯吡啶并三唑酮研究

吡啶并三唑酮衍生物对于材料，药物或农药化学等领域具有很高的价值（图1a）。伯取代的吡啶并三唑酮类衍生物很普遍，可以通过常规的S_N2取代从相应的吡啶并三唑酮和卤化物中制备。然而，关于仲取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成，由于其存在消除副反应和空间位阻的问题，因此报道很少，且仅有两篇文章分别报道了使用Mitsunobu反应（只有3个例子，没有报道ee）获Aza-Michael反应（一个例子，两天的反应时间，产率为77％，ee为89％）合成光学纯吡啶并三唑酮衍生物。而且，没有关于叔取代的吡啶并三唑酮衍生物的合成报道（图1b），说明该类结构仍处于未开发状态，因此发展此类化合物的绿色合成方法具有一定的挑战性和应用前景。烷基羧酸因其廉价易得，种类丰富的特点而广泛用作化学合成的基础材料。关于烷基羧酸通过Kolbe电解或通过活化酯（NHPI酯或Barton酯）的方式产生碳自由基或碳正离子活性物种用于进一步偶联反应的研究已有报道（图1c）。本文作者设计了由烷基羧酸和2-肼基吡啶制备的酰肼，在电化学氧化的条件下，发生分子内的重排反应成果制备了常规方法无法获得的大位阻吡啶并三唑酮衍生物（图1c）。

图1. 反应背景

（来源：Nature Communications）

作者首先以苯乙酸和2-肼基吡啶缩合得到的酰肼对反应条件进行优化，通过对电极材料、电解质、电压、溶剂以及添加剂等条件筛选后，以99％的收率得到了氧化重排产物吡啶并三唑酮1，并通过X射线单晶衍射分析进一步证实1的结构。为了考察该电化学合成方法的底物适用范围，作者考察了一系列含有不同官能团的羧酸底物（图2）。作者首先对廉价的伯羧酸进行了考察，该苄基具有与酸官能团相连的苄基取代基，所有产物均以中等至优秀的收率得到相应的产物。在苯环上具有给电子基团的底物比具有吸电子基团的底物以更高的产率提供了相应的产物。具有萘基，噻吩基或烯丙基取代基的底物也有效。接下来，考察了仲烷基羧酸，在苄基位置具有烷基或苯基取代基的底物均以优异的产率得到了相应的产物。叔羧酸如简单的烷基取代，氘代，氟化和环状体系也被证明是有效的。值得一提的是，这些叔取代的三唑并吡啶酮衍生物从未被报道过，并不能通过常规的亲核取代反应从相应的吡啶并三唑酮和烷基卤化物制备。最后，该方法成功应用于药物，氨基酸和天然产物的后期修饰，这为药物化学的结构和活性关系（SAR）研究的化合物库制备提供了一种有效而快速的方法。实验结果表明，该反应表现出非常广泛的官能团耐受性，例如芳基和卤素，醚，酯，酮，烯酮，烯烃，受保护的胺都可存在。

图2. 底物范围

（来源：Nature Communications）

进一步的研究表明，当以光学纯烷基羧酸为原料时，在标准条电化学氧化重排条件下可以高收率和优异的对映选择性制备相应的光学纯吡啶并三唑酮产物（图3a）。通过X射线单晶衍射确定了该重排反应迁移基团的手性中心是保持的。值得一提的是，这是重排反应中可以保留手性化学的少数例子之一，提供了一种常规方法难以制备的光学纯吡啶并三唑酮衍生物合成的方法。

图3. 应用

（来源：Nature Communications）

为了进一步证明该方法的实用性，作者将该重排反应用于硬脂酰-CoA去饱和酶抑制剂类似物(图3b）以及抗抑郁药物曲唑酮类似物的合成（图3c）。最后，作者又进行了克级到十克级的放大反应，并以高收率和优异的ee值获得所需的光学纯产物（图3d），这再一次证明了该电化学氧化重排反应的实用性。

最后，为了研究该反应的机理，作者设计了多个控制反应（图4）。交叉实验说明该重排反应只在分子内发生；添加剂实验和自由基钟实验进一步说明该反应不是自由基过程，也没有生成碳正离子。最后作者成功分离得到了反应产生的关键中间体偶氮化合物。

图4. 控制反应和机理研究

（来源：Nature Communications）

综上，作者通过发展电化学促进的新型重排反应成功实现了以前难以制备的高附加值大位阻光学纯吡啶并三唑酮衍生物的合成。该方法利用电化学独特的反应性完成了其它合成方法难以实现的转化，同时也避免了额外氧化剂的添加，体现了绿色有机电合成的优势，在工业界有较好的应用前景。

研究工作实验部分由博士生叶增辉完成。研究工作得到了国家自然科学基金面上项目（21871234）和浙江省自然科学杰出青年基金的（LR15H300001）资助。