某些多环生物碱被认为是从大环二聚体（如A ）中衍生的生物合成前体，其由部分还原的3-烷基吡啶单元组成（Scheme 1）。1992年提出 的“Baldwin-Whitehead posultate”的关键步骤包括：通过跨环Diels-Alder反应产生B ；keramaphidin B（2 ）是其亚胺盐的还原形式。目前，尽管研究人员进行了大量优化，然而通过体外仿生途径仅得到极少量的(±)-2 （0.2-0.3%）；其另一制备方法（通过分子间Diels-Alder反应以及两个同时进行的RCM反应构建大环）的效率同样非常低（1-2%）。近日，德国马克斯-普朗克研究所Alois Fürstner课题组 完成了2 的类似物xestocyclamine A (-)-1 的全合成，并证明其是ingenamine (+)-3 的对映异构体，该成果发表于近期J. Am. Chem. Soc. （DOI: 10.1021/jacs.0c05347）。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
与2 最接近的类似物是生物碱两个亚群的母体化合物xestocyclamine A (-)-1 和ingenamine (+)-3 。由于其在11元环中双键的确切位置不同，这些化合物被认为是伪对映体。自发现以来，尚未报道过两者的全合成。Danishefsky课题组针对1 的研究突出了五环骨架带来的挑战，其包括由两个ansa -桥包裹的1,4-亚乙烯基桥连的2,7-二氮杂萘烷母核构成的大环（Scheme 2）。研究人员通过精巧的Diels-Alder/“拼接”环化策略构建母核，并通过烷基-Suzuki偶联实现张力11元环闭环，但并未描述形成第二个大环的合适方法。
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针对(-)-1 的合成，需要考虑以下几个问题：i）通过双重关环复分解（RCM）途径合成(±)-2 的不理想结果表明，用化学正交方法连续关闭两个大环是可取的；ii）若保留烷基-Suzuki偶联（Scheme 3），则关环炔烃复分解（RCAM）优于烯烃复分解；iii）合成砌块最好带有后续进行大环化的“把手”；iv）必须保证大环的立体中心控制，包括桥头季碳位置；v）跨环策略看似可行，但因熵和空间因素而受到阻碍，可能是不适当的。基于以上考虑，作者认为利用H 和I 合成子进行Michael/Michael串联加成很有希望（Scheme 3）。在立体化学控制下，H 的高亲电性有望为首个C-C键的形成提供能量，产生的Michael供体G 应与亲电性较低的配偶体结合构建出适当官能团化的片段F 。
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片段6 和9 的合成（Scheme 4）：作者以N-Boc保护的醇4 为原料，经TBS保护、RuO 2 催化的区域选择性C-H氧化得到内酰胺5 ；其通过LiHMDS去质子化，与氯甲酸烯丙酯加成引入侧链得到产物6 。炔烃9 则由7 通过酰化/烷基化制备。
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环炔16 的合成（Scheme 5）：通过LiHMDS对9 进行烯醇化然后与受体6 反应得到产物10 的C2位异构体混合物，该粗品经K 2 CO 3 /MeCN处理发生分子内Michael加成得到笼状化合物11 。随后，11 经钯催化的脱羧烯丙基化引入C6位季碳中心得到化合物12 ，其经NaBH 4 还原得到单一非对映异构体的醇，然后进行甲磺酸酯化得到中间体13 ，再经2,6-二甲基吡啶消除得到烯烃14 。将化合物14 用7-碘-2-庚炔进行N-烷基化后，在络合物17 /硅醇配体18 催化下进行RCAM构建出13元环得到环炔16 ，然后用过量的L-Selectride裂解氨基甲酸甲酯，再进行还原性N-烷基化，为形成11元环奠定基础。
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Danishefsky课题组成功实现了烷基-Suzuki偶联的模型反应，激发作者追求一种更复杂的方案（Scheme 6）：用过量的9-H-9-BBN处理化合物20 进行末端烯烃的氢硼化和內式炔烃的非区域选择性氢硼化。由于Csp 2 -BBN部分比Csp 3 -BBN基团更不稳定，加入稀乙酸会导致21 的烯基硼烷发生选择性质子分解。然后，将过量的酸用NaHCO 3 淬灭并加入THF稀释，将所得22 的溶液缓慢加入至[(dppf)PdCl 2 ]/AsPh 3 /Tl 2 CO 3 的THF/DMF/H 2 O溶液中构建出11元环中间体23 。最后，23 经内酰胺还原和脱保护得到(-)-1 。
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作者合成样品的构成和立体结构通过光谱和单晶X射线衍射确证：合成的(-)-1 应为xestocyclamine A（Figure 1），但其游离碱和衍生盐(-)-1. 2HCl的NMR光谱与文献数据略有不同。考虑到提出的生物合成方法（Scheme 1），分离团队认为Δ 22,23 烯烃的错配是最可能原因：xestocyclamine A可能与ingenamine (+)-3 相同或者为对映异构体。
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由于天然产物的光谱源于不同的氘代溶剂，并且两种生物碱的天然样品均难获得。因此，作者对ingenamine进行了合成（Scheme 7）：端烯烃15 经选择性加氢硼化/氧化得到醛24 ，其与衍生自[Ph3 P(CH 2 ) 4 COOH]Br（25 ）的叶立德试剂进行Wittig反应，然后经L-Selectride裂解氨基甲酸酯得到氨基酸26 ，再经Mukaiyama大环内酰胺化、RCAM反应得到环炔29 。最后，将29 还原炔基和两个酰胺，并脱保护得到(-)-3 ，其结构通过单晶X射线衍射确证（Figure 2）。
（图片来源： J. Am. Chem. Soc. ）
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在[D 4 ]-MeOH中，(-)-3 与不含酸天然产物ingenamine的NMR光谱一致。由于CDCl 3 /[D 6 ]-DMSO中的光谱对介质中的溶剂比例甚至痕量酸非常敏感，任何直接比较都困难。然而，在0.4 eq. TFA存在下，合成样品(-)-3 的 1 H和 13 C NMR谱图与文献报道的xestocyclamine A的谱图一致。因此，考虑到样品的旋光迹象，可以得出结论：xestocyclamine A最初是被错配的，其很可能是ingenamine的对映异构体而非伪对映异构体。 Alois Fürstner 课题组 完成了多环生物碱xestocyclamine A (-)-1 的首次全合成，指出其结构最初是错配的，并证明其是ingenamine (+)-3 的对映体。(-)-1 的关键合成步骤包括：通过双重Michael加成构建桥连的二氮杂萘烷母核、钯催化的脱羧烯丙基化引入桥头季碳中心、闭环炔烃复分解构建13元环炔烃以及硼氢化/选择性质子脱硼烷基化/烷基-Suzuki偶联/还原关闭11元环。
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