【人物与科研】南京师范大学孙培培教授课题组: 路易斯酸促进的咪唑并吡啶的选择性C-5氧化自由基硅烷化

导语

咪唑并[1,2-a]吡啶杂环在天然产物中分布广泛，以这个杂环为骨架的化合物表现出丰富多样的药理活性，被认为是“药学偏好”的优势结构。目前，已经有多个含咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的化合物进入了药品市场。如唑吡坦是最受欢迎的镇静催眠药之一；米诺膦酸可用于治疗骨质疏松症等。虽然前期已经有较多的课题组在咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的C-3位进行直接的结构修饰，但在该杂环的C-5位发生C-H官能团化却鲜有报道。近日，南京师范大学孙培培教授课题组通过路易斯酸和过氧化物促进作用，成功实现了咪唑并吡啶的选择性C-5氧化自由基硅烷化，相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02131）。

孙培培教授简介

孙培培教授，1985年毕业于安徽大学化学系，获学士学位；1994年毕业于华东师范大学化学系有机化学专业，获硕士学位；1997年毕业于浙江大学化学系有机化学专业，获博士学位。1985年7月－1991年9月在淮北师范大学化学系工作，历任助教、讲师；1997年9年至今在南京师范大学化学与材料科学学院工作，历任副教授、教授，博士生导师，现为有机化学学科带头人。在此期间，于2000年7月－2001年1月在中科院上海有机化学研究所金属有机化学国家重点实验室做访问学者；2001年1月－2002年7月在台湾清华大学化学系作博士后研究；2003年7月－2005年7月在南京大学作在职博士后研究。从事有机合成新方法与有机功能材料研究，在惰性化学键的活化、自由基反应、多组分反应等研究领域取得了系列创新性成果，开发了一系列碳氢键官能团化、通过串联反应构筑官能化杂环化合物的新方法，一些新反应已成功地应用于重要临床药物的合成；提出了磷光型有机电致发光材料设计的新思路，设计合成了多种高效光电功能材料。在包括Angew. Chem. Int. Ed.、Adv. Mater.、Chem. Commun.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.等在内的国内外重要学术期刊发表论文150余篇，单篇被引用最高370余次；授权发明专利3项。

刘平副教授简介

刘平副教授，2004年毕业于东北师范大学，获学士学位。2007年毕业于华中师范大学，获硕士学位。2007年8月到2008年10月任职于上海药明康德新药开发有限公司。2012年6月毕业于复旦大学，获博士学位，导师林国强研究员。同年7月进入中科院上海有机化学研究所林国强研究员组，任助理研究员。2014年9月调入南京师范大学化学与材料科学学院，现为副教授，硕士生导师，有机化学教学团队负责人。参加工作以来围绕串联反应合成杂环化合物、可见光催化或有机电化学促进的自由基反应等展开研究，取得了一系列原创性的成果。迄今以第一/通讯作者在J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Org. Lett.、J. Org. Chem.、Adv. Synth. Catal.、Org. Chem. Front.等SCI核心期刊上发表学术论文26篇，单篇最高被引用138次，授权发明专利3项，转让1项。

前沿科研成果

路易斯酸促进的咪唑并吡啶的选择性C-5氧化自由基硅烷化

有机硅化合物在材料、药物以及有机合成中都有较广泛的应用。有机硅化合物的合成，一直是个有趣而又富有挑战的课题。传统合成有机硅化合物一般以卤代芳烃为原料，通过卤原子-金属交换，再与硅亲电试剂如卤硅烷加成反应来完成。富电子的芳烃或杂芳烃的催化傅-克C-H硅烷基化，以及过渡金属催化C-H键和Si-H键的交叉脱氢偶联等也是合成有机硅化合物的重要方法。近年来，以硅烷（R₃SiH）为原料，通过诱导产生硅自由基，再与碳碳双键、芳烃或杂芳烃加成可以非常有效地构建C-Si键，从而受到广泛的关注。

在过去的十余年，通过亲电或自由基取代实现咪唑并[1,2-a]吡啶杂环的C-3位官能团化备受研究者的关注（Org. Biomol. Chem. 2020, 18, 2611–2631）。然而，对咪唑并吡啶C-5位的取代以合成更多样化的衍生物却少有报道。如何控制咪唑并吡啶C-5位的区域选择性官能团化也是亟待解决的一个难题。孙培培课题组一直致力于绿色、环保、简洁、高效的方法合成一些实用的有机化合物的研究。他们在前期的工作中，分别利用亲电取代，使用廉价的铁催化剂，以及可见光催化等多种手段，分别实现了咪唑并[1,2-a]吡啶C-3位的氟代、酯化、氰甲基化等。2020年，他们通过咪唑并吡啶、端烯和亚硝酸叔丁酯三组分反应实现了烯烃的杂芳基和硝基双官能团化（图1）。近日，他们又通过路易斯酸Zn(OTf)₂和过氧化物DTBP协同作用，成功实现了咪唑并吡啶的选择性C-5氧化自由基硅烷化。

图1 孙培培课题组前期开发的咪唑并[1,2-a]吡啶杂环C-3位官能团化

作者首先以咪唑并[1,2-a]吡啶1a和叔丁基二甲基硅烷2a为原料进行反应条件的优化。经过溶剂、氧化剂、路易斯酸的种类和用量等一系列条件的筛选，确定了该反应的最佳条件（表1）。

表 1. 反应条件的优化^a

（来源：Org. Lett.）

随后，作者研究了该反应的底物适用范围（图2）。以叔丁基二甲基硅烷为硅源，在咪唑并[1,2-a]吡啶的C-6，C-7或C-8位分别引入给电子取代基（如Me，MeO）或吸电子取代基（如F，Cl，CONH₂，CF₃）后，均能以中等到良好的收率获得C-5位硅烷基化的产物。此外，该反应还适用于一系列C-2位为芳基、萘环或噻吩环取代的咪唑并[1,2-a]吡啶。咪唑并吡啶的C-2位无取代基或为甲基取代时，反应也能很好地进行。其中，化合物3k的X-射线单晶衍射结果证实了叔丁基二甲基硅基连接在该杂环的C-5位。

图2  咪唑并[1,2-a]吡啶1的底物范围

（来源：Org. Lett.）

接下来，作者进一步研究了硅烷的底物适用范围（图3）。研究结果表明，脂肪族硅烷（如三乙基硅烷，三异丙基硅烷和三正己基硅烷）或芳香族硅烷（如二甲基苯基硅烷，甲基二苯基硅烷和三苯基硅烷）在标准的反应条件下均可以与咪唑并[1,2-a]吡啶1a反应，并以中等至良好的产率获得相应的产物。

图3  硅烷2的底物范围

（来源：Org. Lett.）

此外，作者还进行了产物的衍生化实验和反应机理验证实验（图4）。化合物3d与4-碘苯甲醚发生Hiyama偶联反应得到了咪唑并吡啶C-5芳基化产物6。在模型反应中添加自由基捕获剂BHT或TEMPO后，反应均被有效抑制，且利用LC-MS检测到叔丁基二甲基硅基与TEMPO的加成产物。这表明该反应可能经历自由基历程。

图4  产物的衍生化实验和反应机理验证实验

（来源：Org. Lett.）

最后，作者提出了该反应的可能机理（图5）。最初，通过DTBP的热分解产生自由基^tBuO·。该自由基攫取硅烷中的氢原子后产生硅自由基A。然后，在路易斯酸的影响下，硅自由基区域选择性地在咪唑并[1,2-a]吡啶的C-5位加成并产生中间体B。最后，中间体B被氧化、去质子化得到目标产物3。

图5  可能的反应机理

（来源：Org. Lett.）

综上，孙培培教授团队建立了一种路易斯酸和过氧化物协同作用促进咪唑并[1,2-a]吡啶C-5位硅烷化的有效策略。各种咪唑并[1,2-a]吡啶底物均可耐受该反应，并以中等至良好的收率得到相应的产物。路易斯酸是通过改变咪唑并吡啶杂环的电荷密度分布来实现该反应的区域选择性控制。

研究工作实验部分由硕士生李益凡和本科生舒凯晨共同完成。上述研究工作得到了国家自然科学基金（21672104, 21502097），江苏省优势学科建设项目，江苏省生物医药功能材料协同创新中心，江苏省物质循环与污染控制重点实验室，南京师范大学化学与材料科学学院等项目或单位资金的支持。