导语
图1. β,γ-不饱和羰基类化合物的区域选择性
（来源：Nature Communications）
冯小明教授课题组简介
冯小明课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为手性原料，设计合成了几类具有原创性和特色的优势手性催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了50多类重要不对称反应，如第一例不对称催化α-取代重氮酯与醛的反应，被Elsevier公司出版的人名反应专著“Organic Synthesis Based on Name Reactions”冠名为Roskamp-Feng反应（Feng即冯小明），同时纠正了美国通用有机化学教材中“不能制备手性中心位于两个羰基之间光学活性β-酮酯”的结论。现已在 Acc. Chem. Res., Chem. Rev., Chem. Soc. Rev., J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., Chem, Nat. Commun.等刊物上发表SCI论文400余篇。授权美国发明专利1项，中国发明专利5项，技术转让2项。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院《2012科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》。获2009年和2019年教育部自然科学奖一等奖和2012年国家自然科学奖二等奖。
课题组主页：
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冯小明教授简介
冯小明，中国科学院院士，四川大学化学学院教授，博士生导师。1985和1988年于兰州大学获理学学士和理学硕士学士，1996年于中国科学院获理学博士学位。1998-1999年，在美国科罗拉多州里大学做博士后研究。2002年获国家杰出青年科学基金资助，四川省有突出贡献优秀专家称号；2004年入选四川省学术与技术带头人和获国务院政府特殊津贴；2007年入选新世纪百千万人才工程国家级人选；2010年获国家创新研究群体项目资助（学术带头人）；获国家自然科学奖二等奖1项（第一完成人，2012）和教育部自然科学奖一等奖2项（第一完成人，2009年和2019年），2016年获中国化学会“手性化学奖”，2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获何梁何利基金科学与技术进步奖，四川杰出人才奖；2020年获全国创新争先奖章，陈嘉庚科学奖。担任中国化学会常务理事和手性化学专业委员会主任，任11个国内外学术刊物的编委或顾问编委。
刘小华教授简介
刘小华，四川大学化学学院教授，博士生导师。2000年于湖北师范学院获得理学学士学位，2003年和2006年于四川大学获得理学硕士学位和理学博士学位。2011年获教育部新世纪优秀人才计划资助；2012年获国家自然科学基金委优秀青年基金资助；2013年获霍英东青年教师基金资助；2015年获第二届中组部青年拔尖人才资助，享受国务院政府特殊津贴专家；2016年获国家杰出青年科学基金资助；2017年国家百千万人才工程入选者和有突出贡献中青年专家。获国家自然科学奖二等奖1项（第二完成人，2012）和教育部自然科学奖一等奖2项（第二完成人，2009年和2019年），2013年获德国Thieme出版社Thieme Chemistry Journals Award；2016年获Asian Core Program/Advanced Research Network Lectureship Award；2018年获第六届中国化学会-英国皇家化学会青年化学奖；2019年获第十五届中国青年女科学家奖。担任中国化学会青年化学工作者委员会、手性化学专业委员会和物理有机化学专业委员会委员，任英国皇家化学会旗下国际学术刊物Organic & Biomolecular Chemistry副主编以及中国化学快报、化学学报、高等学校化学学报编委。
前沿科研成果 Lewis酸催化β,γ-不饱和2-酰基咪唑的不对称反应研究 β,γ-不饱和羰基化合物具有多样化的反应性质，受到了化学工作者们的广泛关注。其作为亲核试剂参与的不对称反应目前已有很多报道，而作为亲电试剂的例子却寥寥无几。最初，我们设想利用实验室发展的特色手性双氮氧-金属配合物催化不饱和羰基化合物的不对称自由基加成反应。在使用α,β-不饱和羰基类化合物尝试无果后，我们设计合成了一系列非共轭的β,γ-不饱和羰基类化合物，以中等的收率和对映选择性得到自由基加成产物。研究过程中发现，反应中伴有大量β,γ-不饱和2-酰基咪唑二聚的产物生成。我们对此自聚产物产生了浓厚的兴趣，通过控制实验发现，在缺乏自由基反应条件的情况下仍然能得到自聚产物，表明该反应是经历一个非自由基的历程。接下来，我们对该反应条件进行了细致筛选，包括中心金属盐、手性双氮氧配体、溶剂、添加剂等，高收率、高非对映选择性和对映选择性地得到了β,γ-不饱和2-酰基咪唑二聚的产物。该反应底物范围广，手性双氮氧-钇配合物对不同取代的β,γ-不饱和2-酰基咪唑均能适用，以优异的结果得到目标产物（图2）。
图2. 串联异构化/α-Michael加成底物普适性范围
（来源：Nature Communications）
随后，我们利用该底物作为亲核试剂对亚胺的不对称α-Mannich反应进行了研究。通过对手性配合物催化剂的微调，可以实现β,γ-不饱和2-酰基咪唑对一系列酮亚胺与醛亚胺的高效高选择性的不对称转化。不同种类、不同取代的酮亚胺、醛亚胺在该催化体系中均能够进行很好地反应，得到一系列光学活性的β-胺基酮类化合物（图3）。
图3.α-Mannich反应底物普适性范围
（来源：Nature Communications）
在完成β,γ-不饱和2-酰基咪唑类化合物作为亲核试剂的反应后，我们继续对该类化合物作为亲电试剂的反应性能进行了探索。当使用E-1a为标准底物与苯硫酚进行反应时，仅得到了痕量β-加成产物，而选用Z-1a为标准底物时，能够以89%的收率和90% ee的对映选择性得到目标产物。随后的底物普适性考察表明，该体系对于不同取代的苯硫酚以及烷基硫醇都能够较好地兼容（图4）。
图4. 串联异构化/硫杂Michael加成反应底物普适性范围
（来源：Nature Communications）
为了检验这个反应的潜在应用性，我们做了克级规模的放大实验，结果能够保持。同时，催化产物通过简单的转化便能够得到不同类型的衍生物（图5）。
图5. 放大量实验以及产物衍生
（来源：Nature Communications）
最后，我们对反应机理进行了研究。首先是考察为什么NEt3的加入能够提高反应的非对映选择性。于是做了一系列控制实验，当使用2.9:1 dr, 85%/12% ee的产物2a在标准条件下反应12小时后，其非对映选择性未发生变化（详见支撑材料），该实验结果排除了NEt3是通过将syn-2a差向异构化来提高非对映选择性的可能性。另一方面，当使用a,β-不饱和2-酰基咪唑E-10与E-1a反应，不论NEt3是否存在，反应都能够在2小时内以优秀的收率和优秀的对映选择性得到单一的非对映异构体（图6a）；而使用单一的Z-1a时，反应2小时得到5.2/1的顺反比，反应5小时，顺反比下降到2.8/1（图6b）。这些实验说明了β,γ-不饱和2-酰基咪唑在反应过程中会异构化为a,β-不饱和2-酰基咪唑，而且这个异构化过程很有可能是决速步骤。同时也揭示了反应的非对映选择性是由异构化过程中a,β-不饱和2-酰基咪唑中间体的Z/E比例决定的。因为E-10、E-1a以及Z-10之间存在异构化平衡，所以当以单一的E-10反应时，以较高的非对映选择性（12:1 dr）得到目标产物（图6d）；而使用单一的Z-10来反应时，由于E-10比Z-10稳定，反应过程中，有部分Z-10转化为E-10，则得到中等的非对映选择性（5.2:1 dr）（图6e）。最后，利用反应的这一特性进行了立体发散性合成，通过改变底物的构型以及催化剂的构型，便可以得到2a的四种非对映异构体（图6f）。
图6. 机理研究以及立体发散式的2a合成
（来源：Nature Communications）
根据上述控制实验以及原位红外实验（详见支撑材料）提出了串联异构化/α-Michael反应可能的机理循环（图7）。首先，金属盐Y(OTf)3与配体L3-RaPr2形成活性催化剂[Y*]，在NEt3的存在下，底物E-1a部分异构化为E/Z-10。与此同时，另一分子底物在催化剂作用下以烯醇式从α-Si面进攻E/Z-10，形成中间体T3，随后的质子化得到产物2a并释放催化剂[Y*]，完成催化循环。
（来源：Nature Communications）
这一成果近期发表在Nature Communications上（Nature Communications，2020, 11, 3869），该论文作者为：康腾飞，侯刘真，阮赛，曹伟地，刘小华，冯小明。该研究工作得到国家自然科学基金委的资助。
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