导语
Lewis碱催化的Domino连续环化反应是构建多环杂环化合物的有力工具,通过该策略,可以在一步反应中构建多个不同环系,以期生成具有结构多样性和复杂性的分子,从而实现反应的高效性。近日,南开大学黄有教授课题组首次实现了DMAP(4-二甲基氨基吡啶)催化的邻氨基三氟甲基苯乙酮和β’-乙酰氧基联烯酸酯的[4 + 1]/[3 + 3] Domino环化反应,有效构筑了含三氟甲基季碳中心的四氢吡喃并吲哚骨架。在一步反应中可以同时构筑两个杂环,并可以依次构建一个C-N键,一个C-C键和一个C-O键(图1,Org. Lett., 2020,DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02164)。
图1 DMAP催化的[4 + 1]/[3 + 3] Domino环化反应
(来源:Org. Lett.)
黄有教授课题组简介
黄有教授课题组现有研究人员9人,包括教授1名,博士研究生5名,硕士研究生3名。目前课题组主要研究领域包括有机膦催化的Domino环化反应、硫叶立德参与的Domino环化反应、新型手性膦催化剂的设计合成及其不对称催化反应研究。该课题组已经在Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Org. Lett., Chem. Commun., Chem. Eur. J.等国际化学期刊发表论文90余篇。
前沿科研成果 DMAP催化的[4 + 1]/[3 + 3] Domino环化反应:合成四氢吡喃并吲哚类化合物 吡喃并吲哚骨架存在于许多经典的药物分子中(图2),这些药物具有不同的药理特性,如抗炎、抗病毒等,所以开发一种简洁高效的方法来构建吡喃并吲哚骨架的分子是很有必要的。另一方面,在药物分子中引入三氟甲基往往可以改善分子特性,例如分子的代谢稳定性,亲脂性和通透性,以及改善它们与生物靶标的相互作用,这已逐渐成为药物筛选的常用方法。例如,依法韦仑(Efavirenz)作为一种代表性的具有三氟甲基的杂环分子,是一种抵抗艾滋病毒的特效药物(图2)。因此,开发简单有效的方法来合成含三氟甲基的杂环化合物具有重要意义。
图2. 一些含有吡喃并吲哚骨架或三氟甲基季碳中心的药物分子
(来源:Org. Lett.)
亲核有机膦催化的环化反应已被证明是Domino环化反应中最实用、最有效的方法之一。相比之下,有机胺催化的Domino环化反应的报道相对较少,而且大多数报道只能一步构建一个单环。对于β’-乙酰氧基联烯酸酯参与的环化反应,其在Lewis碱有机膦或有机胺的亲核进攻下会脱去乙酰氧基负离子,分别生成双亲电性的1,3-二烯中间体A和B(图3,a)。其中在膦催化下,另一亲核体能够进攻中间体A的β’位或γ位,进而完成后续的环化反应;而在胺催化下,仅有亲核体进攻1,3-二烯中间体B的β’位的报道,而没有进攻其γ位的报道(图3,b),这是因为在中间体B中,铵盐中的氮原子上没有可以稳定碳负离子的空轨道,因此很难形成像膦催化下类似于磷叶立德的稳定中间体。另一方面,在有机胺中,由于氮原子的原子半径比膦小,可极化性小,因此有机胺的亲核性比相应的有机膦弱,从而形成的1, 3-二烯中间体更不稳定。
为了克服有机胺催化下基于β’-乙酰氧基联烯酸酯的反应位点限制,作者认为,DMAP中的吡啶环本身能够提供一个π体系,可以通过吡啶环与碳负离子之间的p-π共轭作用使相应的叶立德中间体更稳定,从而可能实现亲核体对中间体B的γ位的进攻。黄有教授课题组使用邻氨基三氟甲基苯乙酮作为电子供受体,其上的氨基可以对中间体B的γ位亲核进攻(图3,c),形成叶立德中间体C,进而完成后续环化。根据这一设想,通过条件优化实验,实现了DMAP催化的[4 + 1]/[3 + 3] Domino环化反应,首次实现了含三氟甲基季碳中心的四氢吡喃并吲哚骨架的构筑。该工作发表在有机化学专业杂志Org. Lett.上(DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02164),南开大学化学学院博士研究生朱晏楠为第一作者。
图3. Lewis碱催化的Domino环化反应设计
(来源:Org. Lett.)
作者首先用邻氨基三氟甲基苯乙酮1a和β’-乙酰氧基联烯酸苄酯2a为模板底物,分别对碱、溶剂、体系浓度和温度进行了一系列筛选,发现当使用DMAP为催化剂,碳酸钾为碱,在三氯甲烷中于室温下反应,能以最高73%的收率得到[4 + 1]/[3 + 3]环化产物3aa。如果将催化剂换为其他Lewis碱如PPh3或DABCO,则无法得到相应的环化产物。在最优反应条件下,作者考察了该[4 + 1]/[3 + 3]环化反应的底物适用性(图4)。从图4的结果可以看出,对于不同酯基的联烯酸酯,反应都能有不错至非常好的收率,且酯基位阻对该Domino环化反应的收率影响不大。此外,酯基也可以换为二苯基氧膦基团,以74%的收率得到产物3am。作者得到了化合物3ag的X射线单晶衍射数据。
图4. 联烯酸酯底物拓展
(来源:Org. Lett.)
接着,作者对邻氨基三氟甲基苯乙酮1中苯环上的R1取代基和氨基上的保护基R2做了不同变换,对该反应的底物普适性进行了进一步研究(图5)。邻氨基三氟甲基苯乙酮1中苯环的对位可以是给电子或吸电子取代基(3ba-3ia)、杂原子取代基(3ja-3ka)和薄荷基,反应可以获得较好至很好的收率,取代基的电性对反应收率没有明显影响。邻氨基三氟甲基苯乙酮1氨基上的保护基R2可以是其他不同电性的取代苯磺酰基,反应可以获得较好的收率(3ma-3oa)。当保护基R2是甲磺酰基时,反应以中等收率得到目标产物(3pa)。所有产物都只有单一的非对映异构体。
图5. 邻氨基三氟甲基苯乙酮底物拓展
(来源:Org. Lett.)
为了探究反应的实用性,作者进行了克级实验和产物衍生化实验。图6结果表明,该反应能够在相同条件下实现克级规模制备。产物3aa可以被间氯过氧苯甲酸氧化,得到环氧化产物4a,也可以在Lewis酸三氯化钌的活化作用下被高碘酸钠氧化,得到双羟基化产物4b,作者对产物4b进行了X射线单晶衍射研究,从而确定了其结构和相对构型。产物3aa中的酯基可以发生酰胺化得到产物4c,或被氢化铝锂还原为醇得到产物4d。酯基还可以与甲基格式试剂发生加成反应,得到相应的三级醇产物4e。
图6. 克级实验和产物衍生化实验
(来源:Org. Lett.)
为了探究反应机理,作者做了氘代标记实验。在标准反应条件下,于反应体系中加入20当量的重水,最终能以46%的分离收率获得氘代产物d-3aa。作者在产物中联烯酸酯片段的β和γ位观察到了氢/氘交换,表明在反应过程中,联烯酸酯的这两个位置有生成碳负离子的可能性(图7)。
图7. 氘代标记实验
(来源:Org. Lett.)
在氘代标记实验和之前的研究基础上,作者提出了如下可能的反应机理(图8):首先, DMAP对联烯酸酯2a的β位碳原子进行亲核进攻,紧接着发生1,2-消除脱去乙酰氧基负离子,得到经典的亲电性的1,3-二烯中间体I。与此同时,底物1a在碱的作用下脱去氨基上的质子,形成亲核性的中间体II。在中间体I中铵离子的吸电子诱导作用下,中间体II对中间体I的γ位碳原子亲核进攻,形成关键的叶立德中间体III。然后发生分子内的质子转移和随后的分子内1,2-加成生成中间体V(路径a)。最后发生分子内SN2’反应,脱去催化剂并得到最终的Domino环化产物3aa。另一方面,作者认为从中间体III到IV的1,2-质子转移过程缺乏一定的驱动力,因为中间体IV中碳负离子的周围环境无法稳定该碳负离子,因此提出了另一条可能的反应途径:在中间体IV的基础上,通过1,2-消除脱去催化剂DMAP,生成中间体VI(路径b),然后在中间体VI中发生分子内Diels-Alder反应,直接生成环化产物3aa。该反应的底物拓展实验表现出了非常好的非对映选择性,因此作者认为这在一定程度上表明协同过程的Diels-Alder反应历程更有可能。
图8. 可能的反应机理
(来源:Org. Lett.)
总结:该方法基于β’-乙酰氧基联烯酸酯,通过一种新的DMAP催化的[4 + 1]/[3 + 3] Domino环化反应过程,在温和条件下,可以在一步反应中依次构建一个碳-氮键、碳-碳键和碳-氧键,能以单一的非对映异构体得到一系列含三氟甲基取代季碳中心的吲哚并吡喃衍生物。反应首次实现了有机胺催化下,亲核试剂对β’-乙酰氧基联烯酸酯的γ位碳原子的亲核进攻。环化产物可以进一步实现不同的官能团转化,由此表明该有机胺催化的连续环化反应具有潜在的应用价值。
该研究得到了国家自然科学基金委(21871148, 21672109,21472097)的资助。
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