导语
杨友教授课题组简介
华东理工大学杨友教授课题组成立于2014年9月。课题组主要研究方向为：（1）具有重要生理活性的糖及糖缀合物的合成方法学、全合成和化学生物学；（2）糖类药物和糖类疫苗的开发；（3）糖与蛋白质相互作用机理的研究及其在新型医疗诊断工具中的应用。课题组现有博士生5名，硕士生14名。课题组长期招收博士后和研究助理，热忱欢迎有志于糖化学和糖类药物研究的学生加入杨友教授的研究团队，共同在糖科学领域进行探索。
杨友教授简介
杨友，华东理工大学教授，博士生导师，国家级青年人才。2004年毕业于中国科学技术大学化学系，获理学学士学位。随后由中国科学技术大学和中国科学院上海有机化学研究所联合培养，于2010年获中国科学技术大学理学博士学位。2010年8月至2014年6月，在德国马克斯–普朗克胶体与界面研究所进行博士后研究。2014年9月至今，历任华东理工大学药学院副教授、教授、博士生导师。中国化学会糖化学专业委员会委员。主要从事糖化学和糖类药物的研究。在Chem. Rev., J. Am. Chem. Soc.等学术刊物上发表论文40余篇。获得国家级青年人才，上海市浦江人才，中国药学会-施维雅青年药物化学奖，华东理工大学“青年英才校长奖”等荣誉和奖励。
前沿科研成果 L-甘油-和D-甘油-D-甘露庚糖砌块的合成及其在副溶血性弧菌O2表面核心三糖组装中的应用 近年来，许多糖化学研究者致力于含有L,D-Hep，D,D-Hep和Kdo的脂多糖片段的合成研究。L,D-Hep和D,D-Hep砌块的合成通常依赖于甘露糖衍生物的同系化反应。最常见的方法包括对保护的甘露糖衍生物的C-6醛基部分进行格氏加成，或是对1,6-二醛基吡喃糖苷底物的Wittig反应及随后的锇介导的双羟基化或脯氨酸催化的α-氨氧基化。在一些例子中，L,D-Hep和D,D-Hep砌块也可以通过Corey-Chaykovsky反应经由来自1,6-二醛基吡喃糖苷底物的环氧化物来合成。另外，基于铟介导的酰氧烯丙基化反应及随后的臭氧化反应也可获得L,D-Hep和D,D-Hep砌块。此外，从头合成方法也被用于L,D-Hep砌块的合成。尽管通过上述方法能够合成L,D-Hep和D,D-Hep砌块，但高效合成含有L,D-Hep和D,D-Hep的寡糖仍然具有较大的挑战性。近日，杨友教授课题组报道了一种快捷高效的方法，其特征在于以Mukaiyama aldol反应为关键步骤，分别从L-来苏糖和D-核糖出发合成L,D-Hep和D,D-Hep砌块。并且，作者利用合成的砌块完成了副溶血性弧菌O2脂多糖中的α-L,D-Hep-(1→3)-α-D,D-Hep-(1→5)-α-Kdo核心三糖1的立体选择性合成（图1）。
图1. 副溶血弧菌O2脂多糖中核心三糖1的逆合成分析
（来源：Org. Lett.）
基于逆合成分析，三糖1可由L,D-Hep砌块2、D,D-Hep砌块3和Kdo砌块4组装而成（图1）。三糖1的还原端含有氨基连接臂，能与载体蛋白或芯片表面缀合。砌块2和3 中O2位置上的乙酰基可以通过邻基参与效应立体选择性构建1,2-反式连接的α-L,D-Hep和α-D,D-Hep残基单元。L,D-Hep砌块2可通过L-来苏糖衍生物5与烯醇硅醚6之间的Mukaiyama aldol反应以克级制备。类似地，D,D-Hep砌块3可以通过D-核糖衍生物7与烯醇硅醚6之间的Mukaiyama aldol反应以克级制备。醛5和7可以从市售的L-来苏糖 8和D-核糖9制备。
作者首先进行了L,D-Hep砌块2的制备，制备路线如图2所示。首先用乙硫醇处理8，对醛基进行保护，随后与2,2-二甲氧基丙烷反应，得到4,5-O-异丙基保护的化合物10。用TBSCl对2,3-二醇10的3-羟基进行了区域选择性保护，再通过苄基化反应对2-羟基进行保护，反应过程中也观察到TBS基团从C3部分迁移到C2，但仍然以化合物12为主要产物。将12暴露于NIS、DTBP和AgOTf在乙腈、丙酮和水的混合溶液中，导致二硫代缩醛基团的裂解从而得到醛5。
图2. L,D-Hep砌块2的制备
（来源：Org. Lett.）
该路线的关键步骤是醛5与烯醇硅醚6之间的反应，两者在−78°C下通过Mukaiyama aldol反应生成了非常干净的产物，得到了所需的七碳骨架13，并且具有优异的2,3-反式-3,4-顺式选择性。用HF∙pyridine处理13可脱除TBS保护基并发生环化反应，且不影响异丙基，从而以较高的产率得到内酯14。内酯14通过四步反应转化可高效得到化合物15。化合物15通过异头位的两步反应可转化为N-苯基-三氟乙酰亚胺酯砌块2。
随后，作者采用类似的方法从D-核糖9出发制备D,D-Hep砌块3（图3）。化合物9采用与化合物8类似的方法处理，通过四步反应得到4,5-O-异丙基保护，3-OH被TBS基团保护，2-OH被苄基保护的化合物18。出乎意料的是，使用NIS、DTBP和AgOTf的体系来脱除18中的二硫代缩醛基团时，生成的化合物7的产率非常低。经过多次尝试，作者发现在碳酸氢钠存在下，18中的二硫缩醛基团能被碘有效地裂解，以84%的收率得到化合物7。值得注意的是，当将该条件应用于二硫代缩醛12到醛5的转化时，得到复杂的混合物，表明底物的结构显著影响了该转化反应。
（来源：Org. Lett.）
醛7和烯醇硅醚6通过Mukaiyama aldol反应以71%的产率得到了七碳骨架19，并且具有优异的2,3-反式-3,4-顺式选择性。类似于从13到14的环化反应，用HF∙pyridine处理19可以得到内酯20。内酯20可通过四步反应可获得化合物21。化合物21可被进一步转化为N-苯基-三氟乙酰亚胺酯砌块3。
为了证明所合成的L,D-Hep和D,D-Hep砌块的实用性，作者尝试了副溶血性弧菌O2脂多糖中核心三糖1的组装（图4）。值得高兴的是，在TfOH (0.2 eq.)催化下，D,D-Hep砌块3与惰性的5位羟基裸露的Kdo受体4在−40℃下顺利进行糖苷化反应，得到α-(1→5)连接的D,D-Hep-Kdo二糖。随后，用碳酸钾除去所得二糖的乙酰基，得到二醇22，两步收率为67%。将化合物21转化为3位羟基裸露的二糖受体23后，再与L,D-Hep砌块2在TfOH (0.1 eq.)的催化下发生糖苷化反应，得到单一α-连接的L,D-Hep-D,D-Hep-Kdo三糖产物24。最后脱除所有的保护基，得到了副溶血性弧菌O2脂多糖中核心三糖1。
图4. 副溶血弧菌O2脂多糖中核心三糖1的合成
（来源：Org. Lett.）
总结：杨友教授课题组分别从L-来苏糖和D-核糖出发，基于Mukaiyama aldol反应，发展了一种快捷高效的方法用于制备L,D-Hep和D,D-Hep砌块，实现了副溶血性弧菌O2脂多糖中独特的核心三糖的首次立体选择性合成。这种制备L,D-Hep和D,D-Hep砌块的方法可进一步应用于各种不同革兰氏阴性菌脂多糖片段的合成中。
该项研究成果近期发表在Organic Letters（ DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02961），博士研究生王骏畅是该文章的第一作者，杨友教授为通讯作者。上述研究工作得到了国家自然科学基金、中央高校基本科研业务费专项资金的资助。
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