Nature Catalysis：替代合成气的氢甲酰化反应

    

短链到长链烯烃与合成气的氢甲酰化是过渡金属（钴或铑）均相催化反应中应用最广泛一类反应，可用于重要大宗化学商品的工业生产，包括醛、醇、羧酸和胺（Fig. 1a）。虽然每年大约生产1200万吨羰基产品，但在实验室环境下，氢甲酰化在化学合成中的应用尚未得到广泛应用。原因在于高压和苛刻的反应条件下处理剧毒和易燃气体需要昂贵的基础设施。合成气替代物的使用是一个有吸引力的解决方案。但是，迄今为止，用合成气替代物对多种末端烯烃进行小规模氢甲酰化反应的一般方法仍然难以实现。

近日，丹麦奥尔胡斯大学Troels Skrydstrup课题组报道了一种操作简单、高效的策略，在温和条件下完成了对多种末端烯烃的氢甲酰化反应。其成果发表在Nature Catalysis上（DOI: 10.1038/s41929-020-00510-z）。按照作者之前的报道，二硼烷1和硅羧酸2都是容易获得的化合物，作者猜想这种二硼烷（与水结合）和硅羧酸反应后是否可提供合成气的来源（Fig. 1b）。用二硼烷1还原水可提供两性离子硼氢化物3和硼酸4，3比4的pKa更低，因此3能有效地对2进行脱质子化，同时完成CO释放和氢气的产生。

（图片来源：Nature Catalysis）

作者采用一个简单的两室玻璃反应器分别实现了合成气的生产和消耗，从而可以实现气体释放和烯烃功能化的分离。并以此装置对反应最优条件做了筛选（Fig. 3）。首先，以0.67 mol% [Rh(CO)₂acac]和3.33 mol% 6-二苯基膦酰吡啶酮为催化剂，在双室反应器中与二硼烷1和硅羧酸2联用下，在30 ℃下加热16小时后，黄樟醚以高产率和高区域选择性（l:b=10:1）转化为醛5。用NaBH₄取代二硼烷1后，产率下降。类似地，NaBH(OAc)₃的产率也较低，当存在水时几乎不生成氢化产物。当四氢二硼烷或双联频哪醇基二硼与化学计量的碱组合使用时，区域异构体中的分布显著不同，可能是由于H₂和CO的释放速率不同导致的。当以2-乙烯基萘作为反应底物，转化率低且区域选择性差，这可归因于苯乙烯的电子效应有利于支链产物的生成。然而，通过使用RhH(CO)(PPh₃)₃催化剂，醛6以良好到优秀的产率生成支链产物。当使用四羟基二硼烷时，产率显著降低，再次说明了同步释放合成气的重要性。最终作者决定继续使用二硼烷1，因为该试剂与硅羧酸2结合时获得了良好的初步结果，并且只需混合两种试剂而无需外加碱。

 

（图片来源：Nature Catalysis）

在优选的条件下，作者探索了这种氢甲酰化方法在一系列具有不同功能性的底物上的应用（Fig. 4）。在标准条件下，1-辛烯很容易转化为醛7，并具有良好的区域选择性（l:b>20:1）。在RhH(CO)(PPh₃)₃存在下，由苯乙烯得到醛8，产率高并有倾向于生成支链产物（b:l=4:1）。游离醇、醚类、磺胺类、硫化物、氨基甲酰胺、杂环芳烃、腈类、α,β-不饱和酯和硅烷基醚均相容，通常以良好到优异的产率和较高的区域选择性提供产物醛（9、13-19）。对于异烯丙基底物，需要提高温度以实现完全转化（10-12）。这些氢甲酰化反应显示的区域选择性与先前的一致报道。

为了进一步证明该方案的普遍性和应用价值，作者以各种天然产物衍生物的氢甲酰化为目标，葡萄糖、胺碘酮、奎宁和胆固醇衍生物都成功地转化为相应的醛（20-23），并具有良好的产率和区域选择性。最后，该氢甲酰化策略也适用于在分子内亲核试剂存在下以较高的产率合成五元和六元内酯（24-25）、半胺（27）和烯胺（28）。

（图片来源：Nature Catalysis）

在特定的位置吸收稳定同位素的能力代表了许多学科中的一项重要技术。该方法的优点是能够通过使用现成的同位素标记的硅羧酸引入碳同位素，因此作者也将此策略应用于相关化合物的合成（Fig. 5）。在β-羟基伯胺衍生的沙美特罗和维兰特罗的合成中，氢甲酰化反应的产率较高（分别为81%和85%）；在还原胺化之后，缩醛衍生药物靶点的产率较高（分别为67%和73%）。以同样的策略，可以获得仲胺衍生心血管药物维拉帕米、哌嗪衍生药品、丁螺环酮、布瑞哌唑和阿立哌唑。

（图片来源：Nature Catalysis）

此外，本研究也提供了一种合成其他功能性生物活性分子的简便方法（Fig. 6）。首先，将苯乙烯29置于氢甲酰化条件下，得到48%产率的支链醛30，随后通过Pinnick氧化将其转化为相应的羧酸，从而定量地提供萘普生。同位素标记的萘普生类似物也同样可以得到。其次，以苯乙烯31为起始原料，经氢甲酰化反应得到支链醛32，产率达55%。乙醛32在碱性条件下与TosMIC反应，以80%产率得到噁唑啉33。同位素标记的¹³C₄-咪唑美托咪定可通过相同的路径得到。最后，作者以这一氢甲酰化方案全合成(±)-crispine A这种具有重要生物活性的吡咯异喹啉天然产物，进一步证明了其实用性。

（图片来源：Nature Catalysis）

总结：作者开发了一个操作简单、高效且条件温和的（不需要气瓶和高压釜）初级烯烃氢甲酰化反应。该方法利用了两种易于操作、易于获得的化合物的协同组合，其中水是合成气释放的主要活化剂和氢源。实验结果充分证明了这种氢甲酰化方法的合成效用，其将成为工业界和学术界药物发现和开发的重要工具。