【人物与科研】广西民族大学王飒飒课题组：碱催化的脱羧炔丙基化/环异构化合成4-芳基取代呋喃类芳杂环联苯类化合物的串联反应

导语

氨基甲酸炔丙酯是一类能够快速构筑复杂多样化杂环的底物。但是该化合物参与的反应通常需要在金属催化作用下才能实现，无金属催化剂参与反应的例子非常有限。近日，广西民族大学王飒飒博士团队通过碱介导的无过渡金属催化剂参与的氨基甲酸炔丙酯和1，3-二羰基类化合物的串联反应，合成了一系列重要的4-芳基取代呋喃类芳杂环联苯类化合物。

图1  碱介导的氨基甲酸炔丙酯和1，3-二羰基类化合物的串联反应

（来源：Org. Lett.）

王飒飒博士课题组简介

课题组成立以来一直致力于绿色，高效合成杂环类化合物合成方法学策略的探索。

王飒飒博士简介

 

王飒飒，博士，广西民族大学讲师/硕士生导师。2013年7月本科毕业于郑州大学药学院；2018年7月博士毕业于北京大学化学生物学与生物技术学院。

前沿科研成果

碱催化的脱羧炔丙基化/环异构化合成4-芳基取代呋喃类芳杂环联苯类化合物的串联反应

芳基取代的呋喃类是广泛存在于天然产物、药物、农药、配体和有机材料等领域的一类重要有机分子骨架，发展可以有效地构建芳基呋喃结构的合成策略具有重要的研究意义。由肖文精教授课题组首次报道的氨基甲酸炔丙酯类化合物，在构筑杂环骨架比如吲哚啉、吲哚、二杂芳香环取代的亚甲基和三氮杂䓬等含氮杂环化合物方面具有重要的应用潜质。在以往的报道中，该底物通常需要在金属催化剂作用下才能够发生脱羧，利用原位形成的Cu-allenylidene偶极子中间体等，快速地构建多样的杂环类化合物。比如肖文精教授团队首次报道的氨基甲酸炔丙酯与硫叶立德通过[4+1]合成吲哚啉类化合物（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 8360–8363）和氨基甲酸炔丙酯与多种亲核体发生胺化/氢胺化串联反应合成一系列吲哚衍生物（Angew. Chem., Int. Ed. 2016, 55, 12422–12426）。本文通过碱介导的无过渡金属催化的氨基甲酸炔丙酯和1，3-二羰基类化合物的串联反应合成了一系列芳杂环联苯类化合物（Org. Lett. 2020, 10.1021/acs.orglett.0c02668）。值得一提的是该反应对空气不敏感，反应在空气中也可顺利进行，从而有助于其大规模的生产应用。

作者首先用无取代的氨基甲酸炔丙酯和1，3-二羰基类化合物作为底物，对反应条件进行优化，反应在最优条件下以93%的产率得到4-芳基呋喃化合物。为了考察底物适用范围，作者分别对取代的氨基甲酸酯的反应活性进行测试，该类底物都能顺利反应。随后作者考察了不同取代的β-酮酸酯，该类底物也都能够很好的发生反应，并且还能够顺利得到一系列含有三环的芳杂环联苯类化合物。最后通过对1,3-二酮类化合物的反应活性进行研究，实验结果表明1,3-二酮类底物同样适用于该反应。

图2  底物适用范围研究

（来源: Org. Lett.）

进一步研究发现，克级反应同样可以得到很好的反应产率。为了研究反应机理，作者对非端炔氨基甲酸炔丙酯类底物的反应性进行了研究。结果显示，在标准反应条件下得到了非环化产物4ah，我们推测4ah可能是反应中间体。随后我们以4ah作为反应底物，在与标准反应条件类似的条件作用下，确实能够得到最终的目标产物，证实了4ah为中间体的推测。但是遗憾的是，非环化的炔丙酯底物1g并不能反应得到目标产物。

图3  克级反应和反应机理研究

（来源: Org. Lett.）

基于上述研究，我们推测该反应机理可能是1,3-二羰基类底物被碱活化形成反应中间体TS1, 该中间体作为一个亲核体与氨基甲酸炔丙酯通过S_N2反应得到反应中间体TS2。随后的分子内质子转化可以得到反应中间体TS3，并且该中间体可异构成为联烯中间体TS3’。中间体TS3’通过分子内环化和质子化得到目标的芳杂环联苯产物。

图4  底物适用范围研究

（来源: Org. Lett.）

综上，作者通过碱催化的脱羧炔丙基化/环异构化串联反应，温和高效地合成了4-芳基取代呋喃类芳杂环联苯类化合物。该反应无需过渡金属的催化，且反应对空气不敏感，具有较强的可操作性。

这一成果近期发表在了Organic Letters上（Org. Lett. 2020, DOI: 10.1021/acs.orglett.0c02668），该论文作者为：Sasa Wang, Meimei Song, Xiuguang Li, Yunhong Huang, Tingxiang Zhao, Zhuoji Wei, Yanyun Lan, Haibo Tan。上述研究工作得到了国家自然科学基金青年基金，广西自然科学基金青年基金，广西科技基地与人才专项和北京大学深圳研究生院广东省重点实验室项目的资助。