导语
由二聚和多聚六氢吡咯吲哚（HPI）骨架组成的吲哚生物碱家族广泛存在于灌木、微生物和真菌中，并拥有多样的生物活性。其中，二聚六氢吡咯吲哚生物碱含有连续的C3a-C3a'季碳手性中心，空间位阻拥挤的全季碳手性中心的催化不对称构建具有极大的挑战性，因此长期以来吸引着合成化学家们的广泛关注。迄今为止，人们将更多的目光集中于C2对称的二聚吲哚生物碱（homo-type）的不对称合成，而异源二聚吲哚生物碱（hetero-type）的合并报道则相对较少。因此，发展更加高效的催化体系，实现含有连续季碳手性中心氧化吲哚类底物的不对称合成，并将其运用于多种吲哚生物碱的全合成具有非常重要的意义。近日，四川大学冯小明课题组在该研究领域取得新的进展（Org. Lett., 2021, 23, 1856）。
冯小明院士简介
冯小明，中国科学院院士、英国皇家学会会士、四川大学化学学院教授、博士生导师。1988年获兰州大学理学硕士学位，1996年获中国科学院理学博士学位，1998年至1999年于美国Colorado State University化学系做博士后研究，2000年至今就职于四川大学化学学院。历任国务院政府特殊津贴获得者、国家杰出青年科学基金获得者、国家创新研究群体学术带头人、国家人事部等七部委“新世纪百千万人才工程”入选者、教育部《跨世纪优秀人才培养计划》入选者、国务院学位委员会学科评议组成员、四川大学学术委员会委员、四川大学学位委员会委员、中国化学会常务理事、有机化学学科委员等，任Advanced Synthesis & Catalysis、Asian Journal of Organic Chemistry、Current Organic Synthesis、Synlett、Synthesis、Chinese Chemical Letters、应用化学、结构化学顾问编委，任Chemistry–An Asian Journal、《有机化学》、《无机化学学报》编委。课题组主要从事新型手性催化剂的设计合成、不对称催化反应、手性药物和生理活性化合物的高效高选择性合成研究。针对不对称合成中发展新型优势手性催化剂、新反应和新策略等核心问题，进行系统深入的研究。以廉价易得的氨基酸为原料，设计合成多种新型手性配体和催化剂，获得了具有原创性和特色的优势手性催化剂，其中手性双氮氧化合物被称为“冯氏配体”面向全世界销售，实现了60多类重要不对称反应。独立工作至今已在Acc. Chem. Res., Chem. Rev., Chem, J. Am. Chem. Soc., Angew. Chem. Int. Ed., ACS Catal., Nat. Commun., Chem. Sci., Chem. Eur. J., Org. Lett.等刊物上发表论文400多篇。研究成果入选了“2011年中国高等学校十大科技进展”，中科院2012《科学发展报告》和《国家自然科学基金资助项目优秀成果选编》。2009年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人）；2010年获国家自然科学基金委创新研究群体资助（学术带头人）；2010年获药明康德“生命化学奖”二等奖；获中国化学会有机化学委员会颁发的“有机合成创造奖”、获全国优秀博士学位论文指导教师荣誉称号；2012年获国家自然科学奖二等奖（第一完成人）；2013年当选中国科学院院士；2014年当选英国皇家化学会会士；2016年获中国化学会“手性化学奖”；2018年获未来科学大奖物质科学奖，中国化学会黄耀曾金属有机化学奖；2019年获教育部高等学校科学研究优秀成果奖自然科学一等奖（第一完成人），何梁何利基金科学与技术进步奖，四川杰出人才奖；2020年获陈嘉庚科学奖化学科学，全国创新争先奖（个人奖章），全国杰出教学奖。
前沿科研成果 3-环色胺氧化吲哚的催化不对称构建及其在cis-二聚六氢吡咯吲哚生物碱全合成中的应用 鉴于二聚吲哚生物碱独特的相邻季碳手性中心，多样的环系结构（除了最常见的四氢吡咯环外，哌啶环和噁嗪环也存在于多种天然吲哚生物碱中），如何高立体选择性地构建该类分子中的季碳中心，并且兼容多种有用的官能团，仍然是这类化合物合成中的难点。在过往的工作基础之上（CCS Chem, 2020, 2, 1894），冯小明课题组设想，利用色胺衍生物与3-溴氧化吲哚在碱作用下发生[4+2]环加成串联环化反应，快速构建光学纯的3-环色胺氧化吲哚，并可实现cis-二聚六氢吡咯吲哚生物碱的高效合成。 作者首先以色胺衍生物1a和3-甲基-3-溴氧化吲哚2a为标准底物进行条件筛选。从表1中可以看出，不同的金属盐对反应影响巨大，通过细致的筛选，以课题组自主发展的手性双氮氧配体L3-PiPr2/Ni(BF4)2配合物为催化剂，反应可以取得较好的结果（entry 5）。紧接着，作者通过碱以及配体的考察，确立的最优反应结果为：89% 收率, >19:1 dr, 96% ee （entry 9）。
表1 反应条件筛选
（来源：Org. Lett.）
在最优的条件下，作者首先对色胺胺衍生物进行底物拓展。从图2中可以看出，固定3-甲基-3-溴氧化吲哚为标准底物，当增大氨基碳酸酯保护基的位阻时，发现它们对反应几乎没有影响。紧接着，作者对吲哚芳环骨架上的取代基也进行了考察，不论是吸电子取代基还是给电子取代基（甲基、甲氧基以及氟氯溴等卤素）都能给出非常优异的结果（93-96% ee）。将吲哚N上保护基更换为其它烷基取代基（乙基、苄基和烯丙基）时，反应的收率和对映选择性都有小幅度下滑（82-87%收率，88-92% ee）。当使用色醇底物时，反应也能以近乎当量的收率得到四氢呋喃环化产物；若将吲哚3位碳链延长一个碳，可以顺利地构建出六元哌啶环3oa（90%收率，96% ee）。
随后作者将目光转向3-取代-3-溴氧化吲哚底物的拓展（图3）。当增大C3位取代烷基链位阻时，从甲基、乙基到异丁基，反应的收率和选择性不受影响（90-98%收率，93-96% ee）。为了更好地进行后续衍生，乙基链末端引入一些官能团，如叠氮、碘、硅醚和氨基甲酸酯等基团，反应均不受影响（93-99%收率，94-99% ee）。一些位阻更大的基团如噻吩、呋喃、环己基和萘环，也都能以高收率高对映选择性得到相应的目标产物（88-97%收率，96-99% ee）。从上面一系列数据可以看出，该催化体系具有非常优良的底物广谱性，各类取代基无论位阻还是电性，都能够很好地适应于该反应。
图3 3-溴氧化吲哚的底物拓展
（来源：Org. Lett.）
为了评估此催化体系的应用前景，作者进行了克级规模放大量实验。使用3.0 mmol的色胺衍生物1a和3-溴氧化吲哚底物2g，在标准条件下，能以接近当量的收率得到目标产物3ag，反应的对映选择性仍能保持不变（97% ee）。此中间体在Red-Al/toluene体系下回流，发生还原胺化-关环反应，高收率地得到生物碱cis-(-)-calycanthidine 3-4（85%收率）。依照相同的方法，作者高效地完成了生物碱3-5、3-7（84%收率）和3-8（85%收率）的全合成。参考Willis课题组发展的合成路线，化合物3-8可衍生至低聚生物碱Hodgkinsin B。
图4 二聚吲哚生物碱的全合成
（来源：Org. Lett.）
鉴于吲哚类化合物具有重要的生物活性，作者选取了四种催化产物3ca、3da、3ka和3la进行癌细胞毒理试验，相关结果列于图5。可以看出，选取的化合物对肝癌细胞HCCLM3、肾癌细胞ACHN和结肠癌细胞HCT-116都有一定的抑制作用，IC50值在11.79-68.18 uM。说明该类3-环色胺氧化吲哚化合物具有潜在的抗癌药用价值。
图5 催化产物活性测试
（来源：Org. Lett.）
图6 反应机理循环
（来源：Org. Lett.）
根据实验结果和催化剂单晶结构，作者提出如下可能的催化循环机理（图6）。3-溴氧化吲哚底物在碱作用下生成indole-2-one中间体，在与手性Lewis酸配位后，利用催化剂上酰胺结构位阻屏蔽该中间体的Re面。色胺类底物则是通过Si面向它靠近，发生[4+2]环加成反应，生成endo类型环加成产物Int A，由于具有非常高的环张力，环加成中间体不稳定会重排成Int B。随后C3位支链N-H亲核进攻亚胺关环，完成3-环色胺氧化吲哚的构建。
将色醇衍生物1p与3-溴氧化吲哚2d置于标准反应条件下，反应的确能以89%的收率和大于19:1的dr值和93%的ee值得到形式上吲哚C3位傅克产物9。紧接着，作者使用三苯基膦还原叠氮并环化高收率地得到哌啶环骨架10（90%收率），该中间体在未来有望运用于其它哌啶吲哚生物碱的全合成。
冯小明课题组成功地以手性双氮氧/Ni2+配合物为催化剂，实现了色胺衍生物与3-溴氧化吲哚的[4+2]环加成/串联环化反应，完成了一系列3-环色胺氧化吲哚的高效构建，为二聚六氢吡咯吲哚生物碱的全合成提供了新的思路。这一成果近日发表于Organic Letters（Org. Lett., 2021, 23, 1856），该文第一作者为四川大学博士生徐健，四川大学冯小明教授、刘小华教授和中科院成都生物所王飞研究员为共同通讯作者。
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