【人物与科研】天津理工大学孟祥太教授课题组：硫代靛红在含硫杂环化合物合成中的应用研究

导语

含硫杂环化合物在药物分子、材料分子中具有广泛的应用，因此，发展新型的方法合成含硫杂环化合物具有重要的研究意义。硫代靛红是靛红中NH被S原子所替代的产物，具有类似于靛红的2,3-二羰基结构，对比靛红在合成氮杂环方面的应用，硫代靛红在合成含硫杂环化合物方面具有广泛的应用前景。在上个世纪化学家就开始对靛红与硫代靛红进行研究，而关于其反应的研究大多数都在C3位置的羰基（图 1），并且基于C3位置的羰基开发了许多Domino环化反应，其生成的小环，中环和大环化合物在许多药物中都有广泛的应用，也是许多天然产物的核心结构。

图1. 靛红与硫代靛红的反应模式

（图片来源：J. Org. Chem.）

近年来，经过科研工作者的进一步研究，相继报道了一些关于靛红C-N键断裂的有机反应。由于靛红与硫代靛红含有不同的杂原子，因此其表现出的化学性质也有所差异。相对于对靛红C-N键断裂反应的研究，关于硫代靛红的C-S键断裂的串联反应研究却少之又少。天津理工大学孟祥太教授课题组最近对硫代靛红C-S键断裂所引发的Domino反应进行了较为详细的探究，相关研究成果发表于Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 3487-3494.; Green Chem. 2020, 22, 6798-6803.; J. Org. Chem. 2020, 85, 12270-12283.; Adv. Synth. Catal. 2021, 363, 1081- 1087.; Org. Chem. Front., 2021, 8, 936-940.; J. Org. Chem. 2021, 86, 3860-3870.; Asian J. Org. Chem. 2021, 10, 382-385。

孟祥太教授课题组简介

课题组研究方向为有机合成反应方法学，目前本课题组致力于“硫代靛红C-S键断裂引发的串联环化反应”的研究。课题组自从关注硫代靛红开始，通过对其底物设计，开发了多种串联环化反应，合成了多种含杂原子的多环化合物，为一些化合物的合成提供了新的合成方法。

孟祥太教授简介

孟祥太，教授，硕士生导师，2009年毕业于南开大学，2006年获得南开大学硕士学位，2009年获得南开大学化学系博士学位，2009年-2012年先后在大阪大学、东京大学做博士后研究，2012年，开始任教于天津理工大学化学化工学院，主要从事有机小分子的催化串联反应，在 Angew. Chem., Int. Ed.; Green Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.; Org. Chem. Front.; Adv. Synth. Catal.; J. Org. Chem.等杂志上发表学术论文30余篇。

于爱敏老师简介

于爱敏，讲师，2009年毕业于南开大学，获得博士学位，2012年入职天津理工大学，主要从事有机方法学研究，在Green Chem.; Org. Lett.; Chem. Commun.; J. Org. Chem. 发表论文10余篇。

前沿科研成果

硫代靛红在含硫杂环化合物合成中的应用研究

本课题组对硫代靛红的合成和应用进行了详细的研究，发现硫代靛红和靛红的C-X键断裂所需要的反应条件有着明显的不同，对于硫代靛红开环主要存在两种方式：1）碱促进C-S键断裂；2）胺促进C-S键断裂。详细介绍如下：

1）无机碱促进C-S键断裂

2018年，在无金属催化剂的温和反应条件下，通过Cs₂CO₃促进硫叶立德生成碳负离子，进而促进硫代靛红C-S键断裂的反应，以很高的收率制备了药物分子中常见的苯并噻喃酮结构的化合物（图 2a）。初步生物活性测试结果表明，所合成的苯并噻喃酮类化合物在体外具有有效的抗癌活性，其中4-硝基取代的硫叶立德生成产物有着良好的抗癌活性（Org. Biomol. Chem. 2018, 16, 3487-3494）。

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2021年，利用硫代靛红和溴代苯乙酮在碱的作用下反应生成中间体Int-1，中间体Int-1在不同的条件下反应可以得到不同的产物，在MgSO₄存在下可以得到苯并噻吩并吡喃的产物，并表现出良好的专一性，在没有MgSO₄存在下，得到的是苯并噻喃并呋喃的产物（图2b）（Org. Chem. Front., 2021, 8, 936-940）。

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图2. 无机碱促进硫代靛红C-S键断裂 

2）胺促进C-S键断裂

2019年，使用绿色溶剂H₂O作为反应溶剂，使用硫代靛红，4-氯乙酰乙酸乙酯和胺通过多组分反应（图 3），通过无金属催化，得到苯并噻吩稠合的吡咯烷酮结构的化合物。当硫代靛红或胺具有强吸电子基团时，会有一部分脱羧产物，同时，当胺的空间位阻较大时也会生成脱羧产物（Green Chem. 2020, 22, 6798-6803）。

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图3. 胺促进硫代靛红C-S键与氯乙酰乙酸乙酯发生串联环化 

2020年，通过脂肪胺在水中促进硫代靛红的C-S键断裂，与溴代苯乙酮反应，以较高的原子利用率合成苯并噻吩类化合物，当使用DMF作为反应溶剂，X=Br 时，通过一锅法，加入CuI和K₂CO₃, 利用Ullmann反应，可以得到苯并噻吩并七元氮杂环化合物（图 4a）（J. Org. Chem. 2020, 85, 12270-12283）。