【有机】同济大学张扬会课题组：利用钯催化交叉亲电偶联反应实现C-H键烷基化

在有机合成化学中，在芳环上实现烷基化是一类重要的转化。近些年，利用过渡金属催化亲电试剂和亲核试剂的偶联来实现此类过程得到了很大的发展。然而，反应需要使用有机金属试剂（需要预先制备并仔细操作），这限制了它们的应用。

使用两种亲电试剂发生偶联反应可以在避免使用有机金属试剂的条件下构建C(sp²)–C(sp³)键。但是在亲电偶联反应中存在以下问题：1）由于两种卤代烃都具有亲电性，因此如何在避免每个卤代烃自身偶联的情况下高选择性地实现交叉偶联得到目标产物具有很大的挑战性；2）和传统的亲电试剂和亲核试剂的偶联反应有区别的是，亲电偶联反应中催化剂实现偶联过程后整体上是失去了电子，因此整个反应体系中需要加入合适的还原剂来再生催化剂；3）烷基金属物种的β-H消除过程有时候会发生，从而影响亲电偶联产物的生成。虽然亲电偶联反应的发展面临诸多困难，但是在过去几十年中利用Ni和Co实现亲电偶联过程得到了很大的发展（Fig. 1a）。这些反应一般是通过烷基自由基机理实现的。一般来讲反应都是使用烷基碘或烷基溴作为活性试剂，而廉价易得的烷基氯由于活性较低一般是不能实现此类过程的。此外，反应中通常需要使用化学计量的Zn或Mn作为还原剂，从而产生大量的金属废物。

利用C-H键活化实现芳烃的烷基化是芳烃上高效引入烷基的方法。近些年，利用过渡金属催化实现芳烃与烷基卤、烯烃以及烷基金属试剂的烷基化反应得到了很大的发展。在大多数的反应中都需要在邻位存在一个导向基团，并且这些导向基团主要来自于羰基、羧基、氨基、N杂芳环及其衍生物等。而利用酚羟基及其衍生物作为导向基团实现C-H键烷基化的过程却很少见。在目前发展出的利用酚羟基及其衍生物作为导向基团实现C-H键烷基化中，催化剂仅仅限于Co、Ru、Re、Y等（Fig. 1b）。此外，过渡金属催化C-H键活化过程中的导向基均是利用催化剂与杂原子配位从而协助C-H键的断裂。因此，发展新的导向策略实现C-H键官能团化是非常必要的。

最近，同济大学张扬会课题组报道了利用钯催化邻碘苯酚衍生物与烷基氯化物的交叉亲电偶联反应构建C(sp²)–C(sp³)键，从而实现了芳烃的烷基化反应。该反应利用甲氧基和苄氧基起到了重要的导向作用，从而实现了一级或二级C(sp³)-H活化过程。相关成果发表在 Chem. Sci.（2021，DOI: 10.1039/d1sc01731d）上。

（图片来源：Chem. Sci.）

作者首先以2-碘苯甲醚（1a）和1-氯丁烷（2a）作为模板底物进行条件筛选，发现当使用Pd(OAc)₂作为催化剂、K₂CO₃作碱、nBu₄NBr和A2为添加物、NMP作溶剂的时候，底物在85 ℃下反应12小时为最优条件（Table 1）。

（图片来源：Chem. Sci.）

随后作者分别对双烷基化（Scheme 1）和单烷基化反应（Scheme 2）的底物范围进行探索，实验结果表明此转化具有较好的底物适应性和官能团兼容性。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

接下来，作者又对烷基氯化物的底物范围进行了探索（Scheme 3）。值得注意的是，具有大立体位阻的烷基氯化物也可以兼容此反应过程，但是产率相对低一些。此外，具有更大挑战性的二级烷基卤化物也可以兼容，并以中等的产率得到相应的产物（Scheme 4）。

（图片来源：Chem. Sci.）

（图片来源：Chem. Sci.）

紧接着，作者又对邻碘苯酚衍生物底物进行变化，当其将甲氧基变化成苄氧基的时候，仍可以与烷基氯化物高效地实现双烷基化过程（Scheme 5）。而苄基又可以很容易地脱除，这为实现产物的进一步转化提供了方便。

（图片来源：Chem. Sci.）

此双烷基化反应提供了一个直接合成邻位双烷基酚的方法。目前实现邻位双烷基酚的合成方法主要包括：1）Claisen重排；2）2,6-二卤苯酚衍生物与烷基有机金属试剂的偶联反应。第一种方法的缺点主要包括需要多步合成以及苛刻的反应条件；第二种方法的不足为需要使用烷基金属试剂以及二卤化物，缺少原子经济性。作者发展出的方法利用简单易得的试剂，在相对温和的反应条件下就可以实现邻位双烷基酚的合成并具有较好的原子经济性。

由于邻位双烷基酚衍生物是生物活性分子中的重要骨架，同时又是合成生物活性化合物和有机功能材料的重要中间体。因此作者利用此方法学对一些生物活性分子及其中间体进行合成（Fig. 2a, 2b）。此外，克级实验表明此转化可以规模化，证明其可以应用在大量合成中（Fig. 2c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

为了探索反应机理，作者进行了一系列控制实验（Fig. 3）。首先，利用3-碘苯甲醚和4-碘苯甲醚作为反应物时，没有检测到烷基化产物的生成，这表明邻位甲氧基对实现烷基化反应是至关重要的（Fig. 3a）。此外，氘代实验表明反应过程中经历了甲氧基的C(sp³)-H活化过程并且醇是此反应中的主要还原剂（Fig. 3b）。分子间竞争实验表明C(sp³)-H活化过程可能为反应的决速步骤（Fig. 3c）。

（图片来源：Chem. Sci.）

基于上述实验结果和文献报道，作者提出了可能的反应机理（Fig. 4）。首先底物经历氧化加成和C(sp³)-H活化过程得到五元钯环中间体B。随后B与烷基氯化物发生氧化加成得到四价钯中间体C。而后C发生还原消除得到二价钯环中间体D。接着D又会形成另一个五元钯环中间体E，并经历类似的过程引入第二个烷基。最后中间体G被还原剂还原得到产物并再生零价钯物种。

（图片来源：Chem. Sci.）

总结：同济大学张扬会课题组发展了钯催化2-碘烷氧基苯与烷基氯化物的交叉亲电偶联反应。邻位的甲氧基或苄氧基可以起到重要的导向作用，从而实现了一级或二级C(sp³)-H活化过程。而使用易于除去的甲氧基或苄氧基协助亲电偶联反应过程还是很少见的。此反应提供了高效和新颖的方法实现了2,6-二烷基化苯酚衍生的合成，具有重要的意义。