【有机】Angew：铱催化的C-H键芳基化应用于轴手性化合物的合成

阻转异构现象是对一大类分子的物理化学性质以及生物活性具有重要影响的基本属性。由旋转受阻的化学键导致的轴手性是广泛存在于许多天然产物、药物、材料以及手性配体中的重要的立体化学要素。尤其是在药物化学中，候选药物的阻转异构体往往具有显著不同的生物活性。因此发展高效构建这类轴手性化合物的方法显得尤为重要。具有阻转选择性的C-H键官能团化是一类具有高原子经济性的实现这类转化的方法。但是目前的方法主要依赖于从头合成芳环或者使用存在手性轴的二芳基化合物，通过动力学拆分或者去对称化过程得到轴手性化合物。而两种芳基片段的偶联反应是一种更为简单直接的策略，但是稳定的阻转异构体需要大位阻的空间环境，其所使用的大位阻芳基底物对于催化剂的效率是一个很大的挑战。到目前为止，研究人员已经发展了一些钯、铑和铱催化剂来实现这一类反应，当亲电试剂为芳基卤代物以及芳基重氮时，不需要外加氧化剂就能实现催化循环（scheme 1a）。而使用大量易得的芳基硼酸酯和芳基硅烷这些亲核物种作为偶联试剂的该类反应目前报道的极少。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

来自瑞士洛桑联邦理工学院的Nicolai Cramer教授课题组最近从Chang等人报道的氧化诱导的高价金属中心的还原消除过程中得到启发，希望通过外加氧化剂氧化三价铱到更高价态，从而促进还原消除过程。他们设想首先通过铱催化的导向C-H键活化得到芳基铱物种，接着通过转金属过程得到二芳基铱物种，然后外加的银氧化剂将其氧化为更高价，最终通过还原消除实现高对映选择性的四氢萘酮衍生物和芳基硼酸酯的偶联，从而合成了一系列轴手性化合物（Scheme 1b）。相关研究成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI: 10.1002/anie.202106403）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

首先他们选择了肟1a和1-萘硼酸酯2a作为模板底物，使用0.3当量的AgNTf₂活化铱催化剂，1.0当量的一水合三氟乙酸铜促进转金属过程，2.2当量的AgF作为氧化剂以及三氟甲苯作为溶剂，对催化剂以及温度进行了筛选（Table 1）。使用[Cp*IrCl₂]₂作为催化剂时，仅能以13%的收率得到目标产物；当催化剂更换为Ir1时，在40 ℃下反应可以以77%的收率和92.5:7.5 er得到目标产物，在此基础上，他们考察了不同烷氧基取代的配体的效果，最终发现使用催化剂Ir5具有最好的反应效果，在45 ℃可以以84%的分离收率和97:3 er得到目标产物。

接着作者对硼酸酯的底物范围进行了考察，带有不同取代基的1-萘硼酸酯（3aa-3ad）以及2位带有取代基的各类苯基硼酸酯（3ae-3aj），均能以良好的收率以及对映选择性得到目标产物。将产物3aa放大到2.8 mmol，仍能以84%的收率和97:3 er得到产物（Scheme 2）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

之后他们也对带有不同取代基的肟进行了考察，芳基邻位和肟兼容各类烷氧基，均能以80%及以上的收率和良好的对映选择性得到目标产物（3ba-3ga）。值得一提的是，苯并吡喃酮衍生物也可以发生该反应，以60%的收率和85:15 er得到产物（Scheme 3）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者也对得到的产物3aa进行了衍生化，例如通过氢化脱除苄基可以得到手性四氢萘酚衍生物，使用NaBH₃CN对碳氮双键进行还原可以以15:1的dr值以及97:3 er得到烷氧基保护的手性胺结构（Scheme 4）。

（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：Nicolai Cramer课题组使用铱催化剂，通过外加氧化剂氧化三价铱到高价促进还原消除的策略，实现了四氢萘酮的肟衍生物和芳基硼酸酯的高对映选择性偶联。本研究为具有轴手性的四氢萘酮的肟衍生物的合成提供了一种高效的方法。