【有机】JACS：三取代缺电子烯烃与氰化钾、烷基卤化物的不对称氰烷基化反应

催化烯烃的多组分不对称双官能团化反应可在快速构建复杂结构单元的同时构筑多个手性中心，尤其是三取代烯烃的多组分不对称双碳官能团化反应能直接有效地构建相邻的全碳季碳中心手性和叔碳中心手性，因而该类反应受到化学家们的广泛关注。Cu催化三取代烯烃的不对称共轭加成反应是烯烃的多组分不对称双官能团化反应在不对称合成中应用的典型例子，但该方法需要分步进行，即在完成初始的不对称共轭加成后再在烯烃末端引入亲电试剂，从而规避了化学选择性的问题（Figure 1A）。最近，双胍硅酸盐催化剂被证明是α-取代的α,β-不饱和羰基化合物与炔基硅烷以及烷基溴的不对称共轭加成-烷基化反应的有效催化剂（Figure 1B）。然而，该不对称官能团化反应中的三取代烯烃仅局限于环状烯酮。基于上述研究背景，日本名古屋大学Takashi Ooi教授团队成功报道了手性1,2,3-三唑鎓催化三取代缺电子烯烃与氰化钾、烷基卤化物的高对映选择性和非对映选择性的氰烷基化反应。该方法为具有连续全碳季碳中心手性和叔碳中心手性的高度官能团化的手性分子提供了一种新的直接合成途径（Figure 1C）。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.1c05380）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

作者以亚烷基氰基酯1a与氰化钾（KCN）以及溴化苄为模板底物，通过对催化剂、溶剂以及温度等条件进行筛选，确定最优条件为（Table 1）：以3 mol%手性4-氯苯基取代的1,2,3-三唑鎓4g为催化剂、甲苯为溶剂，在−20 ℃条件下反应24 h，反应能以72%的收率、95%的对映选择性以及>20:1的非对映选择性得到相应的手性氰烷基化反应产物2a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，作者对烯烃和烷基卤化物的底物范围进行了考察（Figure 2）。各种亚烷基氰基酯均能较好地适应反应条件，并能以良好的收率、良好至优秀的对映选择性和优秀的非对映选择性得到相应产物。若以4h为最优催化剂，各种3-亚烷基取代的羟基吲哚和3-亚芳基取代的羟基吲哚也能以中等至良好的收率、良好至优秀的对映选择性和优秀的非对映选择性得到相应产物。此外，以4g或4h为催化剂，各种烷基溴化物能与3-亚烷基氰基酯1a或3-亚芳基羟基吲哚以及氰化钾反应，并以良好至优秀的收率、对映选择性及优秀的非对映选择性得到相应产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了证明氰烷基化产物的应用潜力，作者对反应产物进行了衍生化反应（Scheme 1）。在硝酸钯催化作用下，2a和7a均可发生选择性氰基的水合作用，并在不影响其对映选择性的情况下转化为相应的酰胺类化合物8和9。

（图片来源：J. Am.Chem. Soc.）

为了阐明反应机理，作者进行了一系列对照实验（Scheme 2）。以4h为催化剂，6a、KCN和溴化苄在氘代甲苯中反应一段时间后，通过¹H NMR未检测到苄基氰（Scheme 2A）。其它条件不变，反应中不加入6a，反应能以10%的收率检测到苄基氰的存在（Scheme 2B）。该结果表明氰离子加成到缺电子烯烃上的加成速度比溴化苄可能的亲核取代速度快得多。若标准条件下不加溴化苄，该反应无其它产物生成（Scheme 2C）。该结果表明手性1,2,3-三唑鎓烯醇中间体主要是由氰离子的共轭加成生成。若不加溴化苄，该中间体经历逆共轭加成反应又可转化为起始原料。若在上述反应中加入乙酸作为质子源用于捕获烯醇中间体，该反应能以较低的非对映选择性得到氰基质子化产物10（Scheme 2C）。考虑到氧化吲哚骨架的C(3)中心发生快速差向异构化从而导致产物的低非对映选择性，该结果表明氰离子的共轭加成反应产物具有高对映选择性。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了进一步阐明反应产物高非对映选择性的起源，作者进行了额外的对照实验（Scheme 3A）。以手性4h作为催化剂，外消旋的氰基质子化产物10、¹³C标记的氰化钾（K¹³CN）以及苄基溴在KOH存在下反应，反应能以11:1的非对映选择比得到几乎消旋的化合物7a，且7a中未检测出¹³C（Scheme 3A）。该结果表明烯醇烷基化的速率明显快于逆共轭氰基化速率。若将手性催化剂改为消旋催化剂4h，其它条件不变，反应产物的非对映选择比大于20:1。此外若将催化剂换成TBAB或C(5)-甲基化的三唑鎓盐5b，产物的非对映选择性均较低（Scheme 3A）。若将化合物10中的氰基换成甲基，其它条件不变，无论催化剂为TBAB或消旋催化剂4h，该反应的非对映选择性均较差（Scheme 3B）。该结果表明氰基对于产物的高非对映选择性起着至关重要的作用。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：日本名古屋大学Takashi Ooi教授团队成功报道了手性1,2,3-三唑鎓催化三取代缺电子烯烃与氰化钾、烷基卤化物的高对映选择性和非对映选择性的氰烷基化反应。该方法为具有连续全碳季碳中心手性和叔碳中心手性的高度官能团化的手性分子提供了一种新的直接合成途径。