导读:
近日,芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组报道了(+)-ambiguine G的全合成,该化合物为氯化五环ambiguine家族的第一个成员。该合成路线以(S)-香芹酮氧化物为初始底物,经过10步反应,其中涉及乙烯基氯酮的高效/非对映选择性构建、[4+3]环加成构建四环骨架以及烯酮经一锅还原-消除-氧化的串联过程合成羟基化二烯中间体。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上(DOI: 10.1021/jacs.1c05762)。
正文:
Ambiguines是由80多种蓝藻代谢物组成的大型hapalindole家族的一个子集,其中包括fischerindoles和welwitindolinones。1992年,Smitka和Moore等在来自陆生蓝藻Fischerella ambigua的提取物中发现了第一个ambiguine。虽然这些生物碱的完整生物活性特征尚未被充分评估,但其中一些成员已展示出独特的性质。值得注意的是,ambiguine I(4)具有比临床药物更强的抗细菌和抗真菌能力,同时还是一种有效的NF-κB抑制剂(IC50= 30 nM),对于HT-29结肠癌和MCF-7乳腺癌细胞具有细胞毒性(Figure 1)。从结构上看,所有的ambiguine都含有hapalindole的四环骨架,但18个化合物中有13个拥有一个额外的七元环,其将吲哚与远端的六元环相连。此外,由于超过一半的ambiguine在C13位含有一个氯原子,这使得合成难度更大。2019年,Sarpong课题组和Viresh课题组分别报道了两种截然不同的策略,用于ambiguine P(7)的合成。近日,Viresh H. Rawal课题组报道了首例含氯化五环结构的ambiguine化合物(+)-ambiguine G的全合成。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
逆合成分析(Scheme 1)。首先,C13位的氯原子需在合成早期引入,以避免相邻乙烯基在刚性、高级中间体中发生重排。其次,可通过烷氧基二烯化合物(11)和吲哚衍生物(12)的[4+3]环加成反应构建四环骨架。最后,C15位带有可移除且稳定的官能团对于C23位的后期功能化至关重要。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
氯酮化合物17的合成(Scheme 2)。据文献查阅,化合物17需10步才能合成。因此,作者设计了一种可替代的两步路线。首先,以(S)-香芹酮氧化物为底物,其与乙烯基溴化镁反应形成对甲苯磺酰腙15。然后再通过氯化铜(II)介导的腙水解,获得高非对映选择性的酮16。随后,乙烯基醇16与NCS进行氯化反应,即可获得氯酮17。值得注意的是,该反应仅需两步即可实现17的合成。
(图片来源:J. Am. Chem. Soc.)
四环骨架20的构建(Scheme 3)。基于前期的研究成果,氯酮化合物17经三氟甲磺酸酯化和Stille交叉偶联可合成乙氧基二烯18,作为[4+3]环加成反应的关键中间体。随后,二烯18与含吲哚的甲硅烷基醚19经[4+3]环加成反应,获得四环中间体20。
五环醇23的合成。首先,四环中间体20用BF3·OEt2处理,经Friedel-Crafts反应关环;再加入TBAF淬灭路易斯酸,然后加入DDQ氧化,可获得良好收率的烯酮化合物10。其次,10中的羰基使用DIBAL还原和Et2AlCl消除后,可形成共轭二烯21和22的混合物(22:21>10:1)。其中,共轭二烯22的C15位的碳富含电子,易被空气氧化。因此,在形成共轭二烯之后,在反应体系中再加入KHMDS使吲哚中的氮去质子化,并将反应混合物暴露在空气中,中间体吲哚阴离子在C15位与氧反应形成过氧化物;其再被P(OMe)3还原,以良好的收率和优异的非对映选择性(13:1)获得醇化物23。
C23位氰基的引入。首先,醇23与NBS进行溴化反应,在C23位引入溴取代基,并经互变异构化,以高收率获得烯基溴化物24。然后,通过钯催化的偶联反应实现氰基的引入,获得氰基化合物25。最后,在离子氢化条件(BF3·OEt2和Et3SiH)下去除羟基,从而获得(+)-ambiguine G(8),为单一的非对映异构体。
(图片来源:J. Am.Chem. Soc.)
总结:芝加哥大学Viresh H. Rawal课题组报道了(+)-ambiguine G的全合成,该化合物为氯化五环ambiguine家族的第一个成员。该合成路线以(S)-香芹酮氧化物为初始底物,经过10步反应,从而完成了(+)-ambiguine G的全合成。其中涉及三个关键的过程:(1)通过醇盐导向的乙烯基化反应构建关键的氯取代环己酮前体;(2)通过[4+3]环加成反应构建核心的四环骨架;(3)通过一锅法还原-消除-氧化串联过程实现烯酮中间体到羟基化二烯中间体的转化。
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