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吴开春
2018年底发表的“IBD治疗药物监测的共识意见”对于病情的监测，包括药物的监测在IBD的诊治当中非常重要。 “共识意见”总共分成两个部分，一个是关于生物制剂的治疗药物监测（TDM），最主要的是抗TNF，还有一个是关于免疫抑制剂就是硫嘌呤的TDM。
生物制剂的TDM，可以分成主动的TDM和被动的TDM，主动的TDM是指患者使用生物制剂有效，达到了临床和内镜的缓解，这个时候怎样通过药物浓度监测，或者药物相关的抗体监测来指导能不能停药？什么时候停药？被动的TDM可以分为两种，一种是使用生物制剂的时候发生了原发失效，需要监测、判断，并及时的改变治疗方案，还有就是使用过程中起初有效，后来又失效，这是继发性失应答，这个时候需要进行药物的监测从而判断究竟是属于哪一种？做相应治疗方案调整来达到治疗的目的。
主动的TDM是对缓解期的患者按照常规的计划进行TDM，被动的TDM是对于原发耐药和失应答的患者在疾病活动时做的药物监测，指导进一步的治疗。主动的TDM监测时机是在诱导缓解后有计划的做监测，另外，是在计划停止用药时要做的检测。
主动TDM已有研究证实能够指导临床获益，如在合适的时间停药，或是改变治疗，能够降低患者的手术率、降低住院率、降低治疗的失败率，从而节省费用，改变临床愈后等。
如果检测的药物浓度在治疗窗范围之内可以维持当前的剂量；如果低于治疗窗浓度，需做出适当的调整从而取得更好的治疗效果；如果是太低也可以停药，也许患者的治疗效果不是这个药物起的作用。
达到临床缓解，特别深度缓解的患者什么时候停药？TDM是可以进行指导的，在我们的共识意见里面有提出，如果达到深度的缓解，一年之后就可以考虑停用生物制剂的使用，这个时候患者是比较安全的，可以保持黏膜愈合临床无激素缓解等等。
主动TDM在中国尚未普及，有临床管理问题，有费用问题等。学术上TDM是不是就是一定有效？也存在一些争议，如远期的效果？多长时间做一次？在用药的期间TDM是每一年？半年？还是一个月两个月？还没有共识，患者能不能真正的获益？也是有争议的，美国的AGA在TDM指南里面强调了主动TDM的获益还不十分的清楚，不推荐常规进行。
临床上应用更多应用的是被动的TDM，首先是针对原发无应答的患者。所谓原发无应答是指经过正规的生物制剂治疗后，病人仍旧不能够获得临床的缓解，或者是深度的缓解，这个时候判断它为原发无应答。在指南以及其他的共识意见里面也都提出来8-12周经过正规治疗无效的，看作是原发无应答。
原发无应答相关的原因，可能有这几个：剂量不够、免疫源性导致、疾病发生的机制可能与所用的生物制剂如TNF没有特别的关系，疾病是多因素的，需要其他的机制来参与，所以单用这一个药可能是不行的，所以这时药物的监测可以判断究竟是剂量不足还是其他的原因？如果是药物的剂量不足，可增加剂量，否则就要转换治疗策略。
对于继发失应答，在临床上更多见，需要去做TDM，看看是由于哪种原因导致的，继发失应答在指南里面也做了定义和描述。
对于继发失应答，如何根据结果去调整治疗策略？查谷浓度和抗抗体，如果患者的药物谷浓度在治疗的范围之内，说明体内的药物是达到治疗浓度的，如果没有作用可能是其他的作用机制涉及到了疾病，比如整合素、白介素23等参与发病。
还有一种情况就是药物谷浓度是低的，低于药物的治疗窗，但没有检测到抗抗体，也就是说明体内的治疗药物浓度是不够的，它不是由于抗抗体的产生使它降低的，这时可以通过增加药物浓度，比如提高剂量、缩短用药的间隔时间，或者是联用免疫抑制剂从而提高药物的浓度达到治疗目的。这方面有不少的研究，通过强化患者的治疗，使失应答之后重新的出现临床应答，而且应答率还是挺高的，能够达到治疗的效果。
通过联合免疫抑制剂，能够减少机体的抗抗体的产生，减少一些跟免疫相关的因素，从而来提高药物的谷浓度。最著名的SONIC研究里面就已经表明，Infliximab加上免疫抑制剂像硫嘌呤能够明显的改善疗效，这是和体内药物的谷浓度相关。除了硫嘌呤，也可以联合其他的免疫抑制剂来提高Infliximab的浓度。
最后是药物的谷浓度是低的，但是有抗抗体的产生，这时需要转换其他的药物治疗，不能再守着一个靶点了，像乌司奴单抗、阿达木单抗、维多株单抗都可以改善患者的愈后。
根据TDM调整方案病人确实能够获益，可以降低医疗费用，虽然检测需要一些花费，但是整体的医疗费用是可以降低的，这些也有不少的相关的证据。所以在药物浓度和抗体出现原发耐药和继发失效后的检测，就构成了TDM的核心。
关于药物的谷浓度以及抗抗体的滴度，不同的研究、不同的药和不同的公司可能略微有差异，通常谷浓度在3-7微克每毫升这个范畴之内，是对临床是有指导作用的，当然浓度7比3可能更好，临床结局是更好。抗抗体的产生有可能是一过性的，所以监测需要重复，抗抗体的滴度可以界定为8微克每毫升。
不同的适应症，不同的IBD的情况可能需要的谷浓度不一样，病情越重，期待的效果越好，谷浓度需要更高，有瘘管形成的时候就需要达到10微克每毫升才能达到比较好的效果，所以需要根据TDM结果来调整生物制剂的治疗策略，指南里有这样的流程图指导临床上怎么样做。
硫嘌呤药物的TDM也很重要的，主要是它的疗效和副作用是相关的，特别是骨髓抑制是最常见也是最重要的一个副作用，这和基因型是相关的，国外的TPMT在中国人群中不适合也不敏感。但NUDT15是能够指导临床研究的，指南里也提示了，要进行这个检测还是比较重要的。
药物浓度是测红细胞当中6-TGN的浓度，使得药物浓度在一个合理的范围，而达到治疗的目的，指南发表以后希望大家能够给予更多的关注，帮助我们在临床上对于IBD的治疗更加精准，更加正确和取得更好的疗效。
谢谢大家！
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