▎药明康德内容团队编辑
肿瘤治疗的过程中，医生经常能遇见一些患者切除原始肿瘤后，出现了比较严重的癌转移，这一现象在乳腺癌和黑色素瘤患者中尤为常见，并且发生顺序一定是先切除后转移。
为什么很多转移瘤往往只在原发肿瘤切除后才出现呢？科学家也根据此现象提出了一种“伴发肿瘤抵抗”的概念，认为最初生长的原发肿瘤可以抑制转移的“子代”肿瘤生长。不过科学界对这一现象背后的分子机制并不太清楚。
最近，德国癌症研究中心的科学家在《实验医学杂志》上发文，他们发现原发肿瘤能够释放一种特殊的分子，当分子进入血液后会被切断，获得抑制转移瘤生长的能力。
研究团队在数年前的研究中就发现肿瘤微环境对肿瘤生长有着关键作用，在这里充斥着许多肿瘤释放的分子，有一些可以促进血管生长，有一些则能阻止新血管的出现。
在众多分子中，血管生成素样4蛋白（ANGPLT4）显得格外特别，因为很多研究针对其做出的结果是互相矛盾的，“一开始有些研究认为ANGPLT4是促进新血管生成的，因此具有促癌作用，但其他实验却发现ANGPLT4的存在能阻止转移肿瘤的生长。”新研究的领导者，Hellmut Augustin博士表示。
为了解答这一复杂的谜团，Augustin博士和同事在肿瘤小鼠模型中再次检测了38种肿瘤释放的分子，尤其是它们在血管生长方面的作用。这一次，ANGPLT4仍然表现出了强大的促肿瘤生长能力，不过只是原发肿瘤长得更大。
▲黑色素瘤患者病情发展时，ANGPTL4水平会明显下降（图片来源：参考资料[1]）
然而，ANGPLT4的这种作用只局限在原发肿瘤微环境里，一旦它们扩散到血液中之后，就会被切割成两个部分，研究者将这些产物称作nANGPLT4和cANGPLT4。根据观察，nANGPLT4会完全存在于血清中，但是它不会与另一段分子相连接。
相反，nANGPLT4会与一些血管生长相关的受体结合，从而抑制血管生成。而转移瘤的生长完全离不开高效的血管系统供能，因此这也解释了为什么有些研究会观察到转移瘤生长受限。
当研究者对一些肿瘤移植小鼠进行nANGPLT4干预处理后，这部分小鼠明显比对照小鼠经历更少的癌转移，寿命也要更长。这也说明原位肿瘤分泌的nANGPLT4在抑制肿瘤转移中有重要作用。
▲nANGPTL4的干预处理可以减少转移瘤的发生（图片来源：参考资料[1]）
除了小鼠，研究者在分析一些黑色素瘤的血液样本后发现，从肿瘤稳定到肿瘤再次发展的过程中，血液样本中的nANGPLT4水平是不断下降的。
“当然，对大多数肿瘤类型来说，手术切除仍然是治疗中的标准手段，”研究作者之一Moritz Felcht博士表示。“但我们现在知道原位肿瘤也能发挥抑制转移的作用。”
如果切除原位肿瘤后，nANGPLT4将会逐渐消失，那些沉睡的转移瘤种子又可以重新借助新生血管复苏。ANGPLT4经身体内部切割后就变成了另一种作用，这也是之前许多研究看到ANGPLT4具有相反作用的原因。
许多肿瘤患者可以从手术治疗中受益，但如果能够抑制住肿瘤转移，患者的寿命还将进一步得到延长。“ANGPLT4潜在作用很大，我们还将进一步挖掘其临床应用价值。”Augustin博士表示。
参考资料：
[1] Corinne Hübers et al, Primary tumor–derived systemic nANGPTL4 inhibits metastasis, Journal of Experimental Medicine (2022). DOI: 10.1084/jem.20202595
[2] How tumors suppress the development of metastases. Retrieved October 27, 2022 from https://medicalxpress.com/news/2022-10-tumors-suppress-metastases.html
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