近年来，随着人们生活、精神压力的不断增大，肿瘤的发病率逐年攀升，已成为现代人健康最大隐患之一。子宫肌瘤(Uterine leiomyoma，LM)多发于30-50岁育龄女性，虽然属于良性肿瘤，但仍会给患者带来许多不便与痛苦，可能会导致女性不孕、贫血和妇科感染等，影响正常生活和工作。大量临床观察和实验结果表明，LM是一种激素依赖性疾病，体内的雌激素和孕激素水平增高将会促进LM生长。
方便的塑料制品中隐藏着健康风险
人体内的激素水平，除了受到自身精密的反馈调节系统控制之外，还可能受到外来物质的干扰，这类能够干扰内分泌系统和改变激素活性的外源物质统称为内分泌干扰物（EDCs），其中最典型的一种EDCs是邻苯二甲酸二（2-乙基己基）酯（DEHP），属于邻苯二甲酸酯类，它有一个更广为人知的名字：增塑剂（塑化剂），用于增加塑料的耐久性。
邻苯二甲酸酯存在于数百种产品中，包括个人护理产品（肥皂、洗发水和头发喷雾）、食品包装、医疗产品甚至环境水体中。一般人们会经由摄入食物、饮料或灰尘等途径或主动或被动的接触到DEHP，它在人体内经由各种组织代谢为更具生物活性的邻苯二甲酸(2-乙基-5羟基己基)酯（MEHHP）等多种化合物，最终可经由尿液排出体外。尽管这些化合物看起来陌生，但它们与人体的关联却让人无法忽视，针对韩国79例健康人群的尿液检测中，高达90%以上的样本可检出MEHHP1。
令人担忧的是，这些外源干扰物可不仅仅是从消化道和呼吸道走一遭，它可能会干扰人体激素水平的精密调控，对人体健康造成不良影响。已有研究报道证实这些不良影响包括引起增加生殖损伤的风险，认知缺陷、代谢疾病和紊乱等2。
▲内分泌干扰物（EDCs）的十个关键特征，包括激活或对抗激素受体、改变信号转导、改变激素合成等（图片来源：参考资料[2]）
增塑剂
是增加罹患子宫肌瘤风险的帮凶之一
既然子宫肌瘤的生长与激素水平密切相关，人们自然而然的想到，如果EDCs能够影响激素水平，那是否会经由此途径从而增加接触EDCs的人们罹患子宫肌瘤的风险呢？
近年来科学研究已证实了这个猜测，多项流行病学研究表明DEHP及其代谢产物与子宫肌瘤风险提高相关。如2019年，华盛顿大学的研究团队在57例接受手术切除的子宫肌瘤患者的检测数据中，证实DEHP水平与子宫体积、肌瘤大小正相关3；首尔大学2020年的研究比较了32例LM患者与79例对照组人群相关实验数据，同样证实DEHP水平与LM风险增加密切相关1。
增塑剂是如何在我们体内作案的？
流行病学研究已表明暴露于邻苯二甲酸酯将显著增加子宫肌瘤风险，然而致病机制尚不清楚。直到今年11月14日，PNAS最新发表的一篇研究揭示了其作用机制。
金泽大学附属医院的研究团队首先比较了众多邻苯二甲酸酯的代谢物的“作案嫌疑”：在193例LM患者和519例无LM的对照人群中，发现代谢物MEHHP与患病风险的关联最强(26.6%), 其次是MiBP (17.7%), MEP (12.3%), 和 MEOHP (12.1%)。
▲多种邻苯二甲酸酯代谢物与子宫肌瘤的关联程度（图片来源：参考资料[4]）
在定位嫌疑人后，研究团队通过体外实验来监视它们的“作案手段”：从48例接受子宫肌瘤手术治疗的患者中收集病变和正常组织，在体外进行原代细胞培养，重现LM内部环境；并模拟人体实际浓度，配制4种邻苯二甲酸酯代谢混合物，对原代细胞进行不同时长的处理。这4种代谢物组合既包括了作案嫌疑最高的个人MEHHP、它的母体化合物DEHP，也包括嫌疑最高的组合 (MEHHP, MiBP, MEP和 MBzP), 以及所有候选人（9种代谢物）。随后对处理后的细胞进行全方位体检，包括细胞活力、mRNA转录水平、蛋白表达水平、细胞周期、AHR核定位等4。
▲MEHHP促进色氨酸代谢（图片来源：参考资料[4]）
研究结果揭示DEHP代谢产生的MEHHP表现出最强的生物效应，这也再次验证了MEHHP与LM风险的关联性。MEHHP能够促使LM细胞的氨基酸转运蛋白（SLC7A5和SLC7A8）、关键色氨酸分解代谢酶TDO2的表达上调，二者共同刺激细胞色氨酸摄取和尿氨酸生成，激活芳烃受体AHR，增加LM细胞活性、并最终诱导LM生长4。可以说塑化剂进入人体后的代谢产物MEHHP，帮助子宫平滑肌细胞在增生的道路上荡平阻碍，大开绿灯，可谓帮凶。
▲MEHHP刺激色氨酸代谢、激活AHR，从而增加LM细胞活性（图片来源：参考资料[4]）
塑料制品中普遍含有的增塑剂可以增加人们罹患子宫肌瘤的风险，目前看来罪证确凿。尽管子宫肌瘤是良性肿瘤，但它的高发病率仍会给患者带来许多不便，也埋藏着潜在的病变风险。不过有一点是确定的，为了关爱女性身体健康，作为普通人的我们减少和避免使用塑料制品总是没错的！
参考文献
1 Lee, G. et al. Exposure to organophosphate esters, phthalates, and alternative plasticizers in association with uterine fibroids. Environ Res 189, 109874, doi:10.1016/j.envres.2020.109874 (2020).
2 La Merrill, M. A. et al. Consensus on the key characteristics of endocrine-disrupting chemicals as a basis for hazard identification. Nat Rev Endocrinol 16, 45-57, doi:10.1038/s41574-019-0273-8 (2020).
3 Zota, A. R. et al. Phthalates exposure and uterine fibroid burden among women undergoing surgical treatment for fibroids: a preliminary study. Fertil Steril 111, 112-121, doi:10.1016/j.fertnstert.2018.09.009 (2019).
4 Iizuka, T. et al. Mono-(2-ethyl-5-hydroxyhexyl) phthalate promotes uterine leiomyoma cell survival through tryptophan-kynurenine-AHR pathway activation. Proc Natl Acad Sci U S A 119, e2208886119, doi:10.1073/pnas.2208886119 (2022).
撰稿 | 道容若溪
编辑 | cici
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