探索HER2低表达有哪些意义，其概念和特征有哪些，目前的研究进展和未来展望又如何？
新型ADC药物的问世，打破了常规抗HER2靶向治疗依赖HER2受体表达或基因扩增的局面，使得HER2低表达成为新的乳腺癌治疗分型，由此开创了乳腺癌治疗新局面。随着研究的深入，HER2低表达在乳腺癌中的重要性日益显著，已然成为当前乳腺癌诊疗领域的热点探索方向。ADC Academy特邀北京协和医院孙强教授共话HER2低表达领域热点，展望未来发展。
HR /HER2-和TNBC乳腺癌尚存治疗困境--后线获益，仍待提升
随着医疗水平的进步和治疗药物的快速发展，晚期乳腺癌的总生存不断延长，但是不同分子分型乳腺癌的生存率不尽相同。根据一项ESME队列研究（2008-2014）[1]，HER2阳性乳腺癌的总生存显著延长，而HR /HER2-和三阴性乳腺癌（TNBC）的总生存却无显著变化。
图1. 晚期乳腺癌总生存不断延长，不同分子分型下的生存率却不尽相同
HER2阳性晚期乳腺癌生存结局的改善，主要源于抗HER2靶向治疗药物的研发推进。在晚期一线治疗领域，CLEOPATRA研究（曲帕双靶 紫杉类）和PHILA研究（吡咯替尼 曲妥珠单抗 多西他赛）先后确证了双靶联合化疗的显著获益。在晚期二线治疗领域，尽管T-DM1和吡咯替尼相继成为晚期二线的标准治疗选择，但总体而言，晚期二线PFS获益仅仅约为1年左右，患者的二线生存获益仍面临较大提升空间。得益于新型ADC药物T-DXd的问世，使得HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的无进展生存期（BICR评估的mPFS：28.8个月）超过两年，达到了前所未有的获益高度。
对于HR /HER2-晚期乳腺癌患者而言，尽管CDK4/6抑制剂的出现，一定程度上克服了传统内分泌治疗耐药，显著提高了其PFS获益，但是在CDK4/6抑制剂经治后，并无标准治疗方式。PI3K/AKT/mTOR抑制剂或CDK4/6抑制剂跨线使用或戈沙妥珠单抗（SG）等后线治疗均难以取得满意疗效，其中PI3K/AKT/mTOR抑制剂相关研究中多纳入CDK4/6抑制剂未经治患者，其中位PFS为8-11月，CDK4/6抑制剂经治患者的中位PFS则约为5-6个月[2]。有研究报道CDK4/6抑制剂跨线使用的中位PFS仅为5.3个月[3]，而SG后线治疗获益也仅为5.5个月[4]。目前而言，对于内分泌±CDK4/6抑制剂进展的HR /HER2-乳腺癌患者，后线治疗仍以化疗为主，但其PFS获益仍不理想，≥3线化疗的PFS仅为3.7-4.1个月[5-7]。
对于晚期TNBC，一线免疫联合化疗及后线治疗，PFS均无法突破一年，尤其后线治疗更是不尽人意。单药化疗的PFS仅4-4.2个月[8,9]，SG后线治疗的PFS也仅为5.6个月[10]。整体而言，尽管HER2阳性乳腺癌的总生存有了飞跃提升，但是HR /HER2-和TNBC乳腺癌的后线治疗获益仍有待进一步提高。从目前的研究进展来看，新型ADC药物T-DXd的早期数据DS8201-AJ101研究提示聚焦HER2低表达有望破解这些乳腺癌“治疗困境”。
HER2低表达乳腺癌的概念和特征--备受关注，探索不断
2022年CSCO指南[11]指出，鉴于HER2低表达患者能够从新型ADC治疗中获益，因此，临床中在原有HER2阴性定义的基础上，将HER2 IHC 1 或IHC 2 且ISH阴性的患者定义为HER2低表达，而IHC 结果为0定义为 HER2 阴性。2022年CACA指南[9]也表明大多数临床研究将HER2 IHC 1 、IHC 2 且ISH检测阴性定义为HER2低表达。即国内诊疗指南均明确HER2低表达的定义为IHC 1 或IHC 2 /ISH-。
根据目前的研究报道，HER2低表达约占总体乳腺癌的31.0%-61.6%[12]。中国一项纳入19家中心12467例乳腺癌患者的真实世界研究报道表明，HER2低表达人群占比达到54%[13]。另外一项研究回顾性入组3689例HER2阴性早期乳腺癌患者[14]，旨在探索HER2低表达乳腺癌的临床病理学、PAM50基因表达特征，结果表明，HER2低表达在HR /HER2-乳腺癌中的占比为65.4%，在TNBC乳腺癌中的占比为36.6%。并且该研究还表明，HER2低表达的临床病理学和生物学特征不同于HER2 0患者，主要表现为HER2低表达乳腺癌患者年龄更大、肿瘤体积更大、淋巴结转移率更高。研究还发现在HR阳性患者中，相较于HER2 0的人群，ERBB2以及luminal相关基因在HER2低表达人群中表达更高；而在TNBC中不同HER2表达水平的人群间没有区别。此外，中国团队开展的一项研究同样表明[15]，HER2低表达乳腺癌的临床病理学和分子生物学特征与HER2 0乳腺癌存在显著差异，这体现在HER2低表达乳腺癌患者中HR阳性率明显高于HER2 0患者，但Ki67表达水平明显低于HER2 0患者。并且HER2低表达乳腺癌表现出不同于HER2 0的体细胞突变图谱和激活通路，例如相比HER2 0乳腺癌，HER2低表达乳腺癌中PIK3CA突变率更高，而TP53突变率则更低。
HER2低表达乳腺癌还具有高度异质性，一项纳入96例乳腺癌患者通过组织芯片比较样本三个不同区域HER2表达的研究显示[16]，IHC 1 和IHC 2 的患者相较于IHC 3 具有更强的异质性。另外也有研究探索了原发性乳腺癌进展为局部复发或远处转移乳腺癌时HER2低表达的演变过程[17]，结果显示，在总体（无论HR状态）队列中，新辅助治疗前后HER2不一致率为38%，主要由转换为HER2低表达或从HER2低表达发生转换的病例驱动。研究观察到超过三分之一的HER2 0原发性乳腺癌患者表现出在转移病灶中向HER2低表达转化，超过40%的原发灶HER2低表达患者在复发/IV期乳腺癌中转换为HER2 0。
多项回顾性研究还分析了HER2低表达对乳腺癌预后的意义，但结果并不一致。例如上述针对3689例HER2阴性（低表达和HER2 0）乳腺癌的回顾性临床病例特征分析表明，无论在TNBC或者HR阳性患者中，HER2低表达与HER2 0之间的OS并无明显差异。而中国团队的一项研究[15]则观察到，HER2低表达乳腺癌在新辅助治疗后的pCR率更低，但其长期生存却有着更优的获益趋势。而包括其他系列研究均未明确证实HER2低表达的预后意义，HER2低表达与预后的相关性有待进一步前瞻性研究探索。
HER2低表达乳腺癌的临床研究进展--冲云破雾，欣欣向荣
深陷困局，HER2低表达亟待探索新型治疗策略
尽管传统抗HER2治疗为HER2阳性乳腺癌患者带来了显著的生存改善，但其在HER2低表达治疗领域的表现并不理想。NSABP B47研究[18]中，化疗基础上联合曲妥珠单抗辅助治疗未能给HER2低表达（定义为IHC 1 或IHC 2 且HER2/CEP17比值<2.0）乳腺癌患者带来进一步获益，曲妥珠单抗联合化疗组与单独化疗组的5年无侵袭性疾病生存率（IDFS，89.8%和89.2%）、5年无复发间期（RFI，92.7%和93.6%）以及5年总生存率（OS，94.8%和96.3%）均无显著差异。
帕妥珠单抗同样也在HER2低表达领域进行了尝试，一项II期研究纳入79例HER2低表达晚期后线乳腺癌患者[19]，旨在探索帕妥珠单抗420 mg/3w和1050mg/3w两种剂量的疗效，结果显示，总体客观缓解率（ORR）仅为2.5%，且两组的中位疾病进展时间（TTP）仅6.1周。
另一款已在国外获批的单克隆抗体Margetuximab，在HER2低表达乳腺癌中显示出一定的临床前活性，但其I期试验中招募了23例HER2低表达乳腺癌患者，却未观察到抗肿瘤活性信号[20]，目前其治疗HER2低表达乳腺癌的II期临床试验正在开展中，疗效结果待定[12]。
既往单克隆抗体在HER2低表达乳腺癌领域的探索均告失败，而小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI）同样折戟而终。拉帕替尼的两项III期临床研究EGF100151（卡培他滨±拉帕替尼治疗HER2阳性转移性乳腺癌）和EGF30001（紫杉类±拉帕替尼治疗HER2阴性/未知状态转移性乳腺癌）的联合分析显示[21]，拉帕替尼联合化疗相比单独化疗在HER2低表达（IHC >0, FISH阴性）患者中的PFS获益并无显著差异（p=0.88）。
图2. HER2低表达乳腺癌未能从既往抗HER2靶向治疗中获益
T-DM1是首个应用于乳腺癌治疗的ADC药物，但也未能改变HER2阴性（包含HER2低表达）乳腺癌的生存结局。在单臂、Ⅱ期研究TDM4258g[22]中，HER2-normal（HER2-normal：HER2/FISH比值＜2.0且IHC ≤ 2 ）患者的ORR（4.8% vs 33.8%）和中位PFS（2.6个月 vs 8.2个月）明显低于HER2阳性患者。在T-DM1的Ⅱ期研究TDM4374g[23]中，探索性亚组分析也观察到了相似结果，两组患者的ORR（20.0% vs 41.3%）和中位PFS（2.8个月 vs 7.3个月）相差悬殊。上述研究共同表明，HER2低表达治疗领域存在巨大未被满足的临床需求，亟需探索更好的治疗策略。
图3. T-DM1在HER2低表达中的研究探索以失败告终
扭转乾坤，T-DXd开拓HER2低表达乳腺癌治疗新局面
直到新型ADC药物T-DXd的问世，治疗僵局才得以打破。Ⅰb期临床试验DS8201-A-J101[24]首次验证了T-DXd在HER2低表达人群中的治疗活性，该研究纳入了54例HER2低表达（IHC 1 和IHC 2 /ISH-）乳腺癌患者，在历经中位7.5线的既往治疗后，接受T-DXd治疗的中心评估的ORR高达37%，疾病控制率（DCR）高达87%，中位缓解持续时间（DOR）和中位PFS分别长达为10.4个月和11.1个月，并且所有亚组都观察到了获益。
DAISY研究是一项开放性、多中心II期临床研究[25]，以期评估T-DXd在HER2 、HER2低表达和HER2 0患者中的疗效，并探索耐药机制以及相关的生物标志物。2021年SABCS公布的研究数据表明，T-DXd在整体人群的最佳缓解率（BOR）为48.6%，中位DOR为8.5个月，中位PFS为7个月。从队列1到队列3，BOR分别为70.6%、37.5%和29.7%，中位PFS分别为11.1个月、6.7个月、4.2个月。研究结果表明，T-DXd对HER2低表达及HER2 0的人群同样有效。这提示既往HER2低表达依照HER2阴性乳腺癌进行治疗的方式亟待改变，而同时考虑到HER2 0患者并非HER2完全不表达，因此，肿瘤细胞上有限表达的HER2受体或将成为抗HER2治疗的潜在靶点。
图4. T-DXd在HER2低表达乳腺癌中的研究探索（DS8201-A-J101和DAISY）
DESTINY-Breast04是首个在HER2低表达乳腺癌中进行的随机III期临床试验，基于该研究成果，2022年8月5日，T-DXd治疗HER2低表达乳腺癌的适应症已经获得FDA批准。该研究数据首次正式公布于2022年ASCO大会，并同步刊登《新英格兰医学杂志》[26]。结果显示，HR阳性患者中，经盲态独立中心审查(BICR)评估的中位PFS，T-DXd组为10.1个月，约为化疗组（5.4个月）的2倍，疾病进展或死亡风险降低49%（HR=0.51；95% CI：0.40-0.64；p<0.001），且所有亚组的获益程度相似。在总人群（不考虑HR状态）中，T-DXd组的BICR评估的中位PFS为9.9个月，同样显著优于化疗组的5.1个月，疾病进展或死亡风险降低50%（R=0.50；95% CI：0.40-0.63；p<0.001）。在关键次要终点OS方面，HR阳性患者中两组的中位OS分别为23.9个月和17.5个月，死亡风险降低36%（HR=0.64；95% CI：0.48-0.86；p=0.003）。当不考虑HR状态时，T-DXd组的中位OS同样更优（23.4个月 vs 16.8个月，HR=0.64；95% CI：0.49-0.84；p=0.001）。在探索性终点HR阴性患者的中位PFS（8.5个月 vs 2.9个月）和中位OS（18.2个月 vs 8.3个月）方面，T-DXd组均显著优于化疗组。此外，不论HR状态如何，T-DXd组均达到≥50%的ORR（HR阳性：52.6%；HR阴性：50.0%）。
图5. DESTINY-Breast04研究的主要疗效数据
值得关注的是，尽管DB04研究中总人群的PFS和OS均为关键次要终点，但是该研究仍支持了FDA对于T-DXd治疗HER2低表达（无论HR状态如何）乳腺癌适应症的获批上市。这是因为考量一个研究结果能否用于支持药物上市，最关键的是该终点是否参与了临床试验设计统计学分析中一类错误的控制，而DB04研究中全体HER2低表达患者（包含HR-）为意向治疗人群（ITT），其PFS和OS作为关键次要终点，均参与了一类错误控制，具有统计学效能。在HR阴性人群样本量的考量方面，DB04研究中纳入的HR阴性患者数量依据真实世界流行病学数据计算得出，具有科学依据。真实世界中HER2低表达人群HR阳性相比HR阴性为88.2% vs 11.8%[14]，而DB04研究样本中HR阴性人群占比约为11%，与真实世界中HER2低表达人群的流行病学相符，并在探索性终点评估中进行了分析。另外，在HR阴性作为预设亚组进行的分析中，无论是PFS还是OS的风险比值与整体人群高度一致，而且在样本量有限的情况下， 风险比值HR的95%CI上限也小于1。所以，在DB04研究中我们看到了统计学意义与临床意义的统一。
总体而言，无论是研究设计还是研究结果，DB04研究充分证明了T-DXd在HER2低表达患者的临床获益。同时，T-DXd在全人群中的获益并非来自于HR阳性人群的疗效驱动，而是HR阴性人群本身也可获益，且获益程度与HR阳性人群一致。目前T-DXd已相继被2022年NCCN V4版、2022年ASCO指南以及2022年CBCS指南这些国内外权威指南纳入治疗推荐，由此表明DB04研究为晚期乳腺癌带来了新的治疗格局，改变了现有的临床实践，，而T-DXd则是HER2低表达乳腺癌的首个标准治疗药物。
方兴未艾，其他ADC能否跻身HER2低表达治疗队列有待进一步研究确证
随着ADC药物研发的推进，越来越多的ADC药物也在HER2低表达领域展开了积极探索。在RC48的I期剂量递增C001 CANCER(NCT02881138)和Ib期C003 CANCER (NCT03052634)两项研究的汇总分析中[27]，共纳入48例HER2低表达乳腺癌患者。结果表明，ORR和中位PFS分别为39.6%和5.7个月。其中IHC 2 /ISH-患者的ORR和中位PFS分别为42.9%和6.6个月。对于IHC 1 患者，由于COVID-19大流行导致一些患者治疗延迟，其ORR和中位PFS分别为30.8%和5.5个月。目前RC48针对HER2低表达转移性乳腺癌的Ⅲ期研究正在开展中，尚未有相关数据披露。
SYD985的Ⅰ期剂量爬坡研究[28]中，针对32例HR阳性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为28%，中位PFS为4.1个月；针对15例 HR阴性HER2低表达乳腺癌患者，其ORR为40%，中位PFS为4.9个月。SYD985治疗HER2低表达乳腺癌尚需要更多临床研究证据的积累。
在MRG002治疗HER2低表达晚期或转移性乳腺癌的多中心II期临床研究[29]中，共纳入56例HER2低表达乳腺癌患者，截至2022年4月20日，52例可评估患者的ORR和DCR分别为33%和75%，中位PFS为5.6个月。尽管MRG002的II期临床研究显示出初步疗效，但是仍需进一步的III期临床探索加以确证。
表1. 新型ADC药物在HER2低表达乳腺癌中的研究进展
新药迭起，双抗、三抗以及抗HER2疫苗进一步丰富HER2低表达治疗探索
目前其他新型药物也在积极开发中，例如双特异性HER2或HER3靶向抗体Zenocutuzumab，在接受过多线既往治疗、内分泌治疗耐药的HER2低表达转移性乳腺癌患者中显示出疗效优势。SAR443216是一款构建靶向HER2和T细胞的三特异性抗体，能同时靶向CD3/CD28/HER2，SAR443216在HER2低表达异种移植模型中已经显示出临床前有效性。目前一项在HER2低表达转移性乳腺癌模型中评估SAR443216治疗活性和安全性的I期临床试验正在进行中。除此之外，研究者开发了多种抗HER2疫苗，并在HER2阳性和HER2低表达乳腺癌中进行探索。其中，nelipepimut-S疫苗由HER2衍生肽E75联合免疫佐剂粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)组成，但在一项纳入HER2低表达乳腺癌患者的IIb期临床试验中，nelipepimut-S与曲妥珠单抗联合用于佐剂治疗，并未观察到DFS获益。尽管如此，目前其它抗HER2疫苗的相关研究正在开展中[12,30]。
HER2低表达乳腺癌未来的探索方向--高瞻远瞩，前景广阔
随着以T-DXd为代表的新型药物在HER2低表达乳腺癌治疗领域中临床数据的不断涌现，区分HER2低表达越来越重要。但临床实践中HER2低表达的区分存在着较大挑战，有研究表明，尽管不同医师对HER2阳性乳腺癌判读的一致率达100%，但针对HER2低表达以及HER2阴性乳腺癌，判读一致率仅约70%[31]。尤其是HER2 IHC 0和IHC 1 判读结果的一致性更差，有研究显示18位病理医师阅片的IHC 0 和IHC 1 一致率仅26%，而2 和3 的一致率为58%[32]。这也提示当前的HER2检测方法并不能准确区分IHC 0和IHC 1 ，有必要探索新型检测技术，目前基于HER2蛋白质与mRNA水平的定量方法，如IHC图像数字分析、荧光标记、RT-PCR等都在积极探索中。另外，由于HER2 IHC结果判读过程中多种因素均可能影响最终HER2低表达的判读结果，而人工智能辅助判读能够提高IHC 0和IHC 1 判读结果的准确性，未来也值得进一步探索。
HER2表达是一个连续变量，DAISY研究[25]提示HER2 IHC 0乳腺癌患者接受T-DXd治疗仍有效，那么对于IHC 0-1 ，肿瘤细胞微弱且不完全染色>0和≤10%的患者是否也能从中获益，同样成为值得临床思考的问题。鉴于此，有必要明确HER2低表达下限值，进一步挖掘T-DXd治疗获益人群。DESTINY-Breast06研究[33]旨在探索T-DXd相比研究者选择的化疗在HER2低表达乳腺癌患者中的疗效和安全性，研究纳入了700例HER2 IHC 1 或IHC 2 /ISH-患者，以及150例IHC 0-1 （其定义为10%或更少的肿瘤细胞中出现微弱或几乎不可见的膜染色）患者，期待该研究结果能为明确HER2低表达下限值提示方向。
目前ADC联合用药已经在HER2阳性乳腺癌中展现出卓越实力，在HER2低表达治疗领域也展开了积极探索。2022年SABCS大会公布的BEGONIA研究显示[34]，T-DXd联合度伐利尤单抗（队列6）治疗HER2低表达（IHC 1 或IHC 2 /ISH-）TNBC患者，疗效评估显示，联合治疗的确认ORR为56.9%，IHC 1 和IHC 2 的患者分别为67.6%和38.1%。DESTINY-Breast08研究[35]是一项在HER2低表达晚期/转移性乳腺癌患者中评价T-DXd联合其他抗癌药物（卡培他滨、度伐利尤单抗 紫杉醇、Capivasertib、阿那曲唑、氟维司群）疗效和安全性的2部分、多组别、开放性、多中心试验，2022年ASCO大会公布的DB08研究中T-DXd 阿那曲唑和T-DXd 氟维司群队列的第1部分结果显示，整体安全性均良好，患者可耐受。这些研究共同提示，以ADC药物为基础的联合治疗模式也将成为未来的重要探索方向，有望进一步提高患者治疗获益。
总结
HER2低表达约占总体乳腺癌的半壁江山，基于新型ADC药物的涌现，逐渐登上乳腺癌诊疗领域的“主流舞台”，并由此激发了研究者们的探索热情。期待未来一系列研究成果能为HER2低表达乳腺癌诊疗领域不断注入新鲜血液，为众多HER2低表达乳腺癌患者带来更大生存希望。
专家介绍
孙 强 教授
北京协和医院乳腺外科主任
主任医师，教授，博士及博士后导师
北京医师协会乳腺疾病专家委员会主任委员
中国研究型医院协会乳腺疾病分会主任委员
北京乳腺病防治学会学术工作委员会主任委员
中国老年肿瘤学会乳腺癌专委会主任委员
中国微循环学会常务理事
农村地区两癌监测试点项目国家级专家
北京乳腺病防治学会外科专业委员会前任主任委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
参考文献：
[1]Gobbini E, Ezzalfani M, Dieras V, et al. Time trends of overall survival among metastatic breast cancer patients in the real-life ESME cohort. Eur J Cancer. 2018 Jun;96:17-24.
[2]Mo H, Renna CE, Moore HCF, et al. Real-World Outcomes of Everolimus and Exemestane for the Treatment of Metastatic Hormone Receptor-Positive Breast Cancer in Patients Previously Treated With CDK4/6 Inhibitors. Clin Breast Cancer. 2022 Feb;22(2):143-148.
[3]Kalinsky K,et al. A randomized, phase II trial of fulvestrant or exemestane with or without ribociclib after progression on anti-estrogen therapy plus cyclin-dependent kinase 4/6 inhibition (CDK 4/6i) in patients (pts) with unresectable or hormone receptor–positive (HR ), HER2-negative metastatic breast cancer (MBC): MAINTAIN trial. 2022 ASCO. Abstract LBA1004.
[4]Rugo HS, Bardia A, Marmé F, et al. Overall survival (OS) results from the phase III TROPiCS-02 study of sacituzumab govitecan (SG) vs treatment of physician's choice (TPC) in patients (pts) with HR /HER2- metastatic breast cancer (mBC). presented at 2022 ESMO. LBA76.
[5]Yuan P, Hu X, Sun T, et al. Eribulin mesilate versus vinorelbine in women with locally recurrent or metastatic breast cancer: A randomised clinical trial. Eur J Cancer. 2019 May;112:57-65.
[6]Cortes J, O'Shaughnessy J, Loesch D, et al; EMBRACE (Eisai Metastatic Breast Cancer Study Assessing Physician's Choice Versus E7389) investigators. Eribulin monotherapy versus treatment of physician's choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomised study. Lancet. 2011 Mar 12;377(9769):914-23.
[7]Tang DH, Li N, Du EX, et al. First-line treatment disruption among post-menopausal women with HR /HER2- metastatic breast cancer: a retrospective US claims study. Curr Med Res Opin. 2017 Dec;33(12):2137-2143.
[8]NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Breast Cancer(Version 4.2022).
[9]中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021年版）.
[10]Bardia A, Tolaney SM, Loirat D, et al. Sacituzumab govitecan (SG) versus treatment of physician’s choice (TPC) in patients (pts) with previously treated, metastatic triple-negative breast cancer (mTNBC): Final results from the phase 3 ASCENT study.2022 ASCO. 1071.
[11]2022年CSCO乳腺癌指南.
[12]Prat A, Bardia A, Curigliano G, et al. An Overview of Clinical Development of Agents for Metastatic or Advanced Breast Cancer Without HER2 Amplification (HER2-Low). JAMA Oncol. Published online September 15, 2022.
[13]Shui R, Liang X, Li X, et al. Hormone Receptor and Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Detection in Invasive Breast Carcinoma: A Retrospective Study of 12,467 Patients From 19 Chinese Representative Clinical Centers. Clin Breast Cancer. 2020;20(1):e65-e74.
[14]Schettini F, Chic N, Brasó-Maristany F, et al. Clinical, pathological, and PAM50 gene expression features of HER2-low breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Jan 4;7(1):1.
[15]Zhang G, Ren C, Li C, et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022 Apr 29;20(1):142.
[16]Seol H, Lee HJ, Choi Y, et al. Intratumoral heterogeneity of HER2 gene amplification in breast cancer: its clinicopathological significance. Mod Pathol. 2012 Jul;25(7):938-48.
[17]Miglietta F, Griguolo G, Bottosso M, et al. Evolution of HER2-low expression from primary to recurrent breast cancer. NPJ Breast Cancer. 2021 Oct 12;7(1):137.
[18]Fehrenbacher L, Cecchini RS, Geyer CE Jr, et al. NSABP B-47/NRG Oncology Phase III Randomized Trial Comparing Adjuvant Chemotherapy With or Without Trastuzumab in High-Risk Invasive Breast Cancer Negative for HER2 by FISH and With IHC 1 or 2. J Clin Oncol. 2020 Feb 10;38(5):444-453.
[19]Gianni L, Lladó A, Bianchi G, et al. Open-label, phase II, multicenter, randomized study of the efficacy and safety of two dose levels of Pertuzumab, a human epidermal growth factor receptor 2 dimerization inhibitor, in patients with human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1131-7.
[20]Bang YJ, Giaccone G, Im SA, et al: First-in-human phase 1 study of margetuximab (MGAH22), an Fc-modified chimeric monoclonal antibody, in patients with HER2-positive advanced solid tumors. Ann Oncol 28:855-861, 2017.
[21]Press MF, Finn RS, Cameron D, et al. HER-2 gene amplification, HER-2 and epidermal growth factor receptor mRNA and protein expression, and lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. Clin Cancer Res. 2008;14(23):7861-7870.
[22]Burris HA 3rd, Rugo HS, Vukelja SJ, et al. Phase II study of the antibody drug conjugate trastuzumab-DM1 for the treatment of human epidermal growth factor receptor 2 (HER2)-positive breast cancer after prior HER2-directed therapy. J Clin Oncol. 2011 Feb 1;29(4):398-405.
[23]Krop IE, LoRusso P, Miller KD, et al. A phase II study of trastuzumab emtansine in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer who were previously treated with trastuzumab, lapatinib, an anthracycline, a taxane, and capecitabine. J Clin Oncol. 2012 Sep 10;30(26):3234-41.
[24]Modi S, Park H, Murthy RK, et al. Antitumor Activity and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Low-Expressing Advanced Breast Cancer: Results From a Phase Ib Study. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1887-1896.
[25]Diéras V, Deluche E, Lusque A, et al.Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for advanced breast cancer patients (ABC), regardless HER2 status: A phase II study with biomarkers analysis (DAISY).2021 SABCS. PD8-02.
[26]S. Modi, W. Jacot, T. Yamashita, et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.NEJM. DOI: 10.1056/NEJMoa2203690
[27]Wang JY, Liu YJ, Zhang QY, et al. RC48-ADC, a HER2-targeting antibody-drug conjugate, in patients with HER2-positive and HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer: A pooled analysis of two studies. | Journal of Clinical Oncology (ascopubs.org).
[28]Banerji U, van Herpen CML, Saura C, et al. Trastuzumab duocarmazine in locally advanced and metastatic solid tumours and HER2-expressing breast cancer: a phase 1 dose-escalation and dose-expansion study. Lancet Oncol. 2019 Aug;20(8):1124-1135.
[29]Jiang ZF, Sun T, Wang XJ，et al. A multiple center, open-label, single-arm, phase II clinical trial of MRG002, an HER2-targeted antibody-drug conjugate, in patients with HER2-low expressing advanced or metastatic breast cancer.2022 ASCO. 1102.
[30]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020 Jun 10;38(17):1951-1962.
[31]Zhang H, Wang X, Katerji H,et al. Identifying HER2-Low Breast Cancers by Immunohistochemistry: Inter-observer and Inter- antibody Reproducibility. 2022 USCAP. Breast pathology. Abstract 202.
[32]Fernandez AI, Liu M, Bellizzi A, et al. Examination of Low ERBB2 Protein Expression in Breast Cancer Tissue. JAMA Oncol. 2022 Apr 1;8(4):1-4.
[33]Home - ClinicalTrials.gov
[34]Schmid P, Wysocki P, Park YH, et al; Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic hormone receptor-negative (HR−), HER2-low breast cancer: updated results from BEGONIA, a phase 1b/2 study. 2022 SABCS. PD11-08.
[35] Dose-finding and -expansion studies of trastuzumab deruxtecan in combination with other anti-cancer agents in patients (pts) with advanced/metastatic HER2 (DESTINY-Breast07 [DB-07]) and HER2-low (DESTINY-Breast08 [DB-08]) breast cancer (BC).2022 ASCO. Abstract: 3025| Poster: 17.
