*仅供医学专业人士阅读参考
疼痛虽然让人不适，但是有时却也能救命。
某些部位的疼痛，其实是对危险的预警，它们是在提醒我们：身体出了问题，需要休息或者做些检查。
此外，疼痛的程度与身体受损的程度密切相关，随着疾病或伤口逐渐康复，疼痛也会越来越轻。关于这一点，我相信大部分人都深有体会。从这些角度来说，疼痛其实是人体的一种保护机制。
很多人可能还不知道，人体的这个防御机制，其实也已经被细菌利用了。
近日，哈佛医学院的Isaac Chiu团队，在顶级期刊《自然》上发表了一项重要研究成果[1]。
他们发现，引起脑膜炎的细菌为了穿越脑膜进入大脑，会分泌毒素直接激活脑膜中的疼痛神经元，刺激疼痛神经元大量分泌有免疫抑制作用的分子，抑制巨噬细胞和中性粒细胞的抗菌能力，促进细菌在大脑中的扩散。
简单来说，脑膜炎发病过程中的剧痛，意味着细菌正在大举入侵。
论文首页截图
细菌与神经之间的直接对话，其实就是Isaac Chiu最先发现的。
十年前，Isaac Chiu等在《自然》上发表了一篇开创性研究论文，首次证实细菌可以通过毒素直接激活调节炎症的感觉神经元，而无需借助免疫细胞这个中介[2]。
也正是在这个研究的基础上，Isaac Chiu团队近十年来发现了多种病原物通过神经系统操纵免疫的机制[3,4]。不过，疼痛和神经免疫之间的相互作用如何影响脑膜的抗感染过程还一直无人知晓。
我们都知道，大脑的脑膜有三层，层外到内依次是硬脑膜、蛛网膜和软脑膜。不过今年年初，来自罗切斯特大学和哥本哈根大学的研究人员发现，在蛛网膜和软脑膜之间，还有一层叫做蛛网膜下淋巴管样膜（SLYM）的第四层膜[5]。
脑膜的最新结构[5]
不管脑膜有几层，脑膜最外层的硬脑膜都是防御病原物入侵大脑的第一层防线。
众所周知，人体血液系统与大脑之间隔着一层血脑屏障。这个血脑屏障可以阻止病原物入侵大脑。不过，并不是所有经过大脑的血管都有血脑屏障，硬脑膜中的血管恰恰就没有。所以，为了防御病原物的入侵，硬脑膜中驻扎着各种免疫细胞，以便感染时迅速做出反应。
更巧的是，硬脑膜里还有大量的疼痛感觉神经元。这些神经元能对热、机械和化学刺激，以及免疫和微生物的刺激做出反应，诱发疼痛，提示伤害的发生。
如果再告诉你，严重头痛就是细菌性脑膜炎的早期症状，那么你一定也会意识到在硬脑膜这个复杂的空间里，血液中的微生物、痛觉神经元和免疫之间的互动一定不简单。这就是Isaac Chiu团队的研究课题。
为了解开谜题，Isaac Chiu团队采用了两个诱发人脑膜炎的常见细菌：肺炎链球菌（Streptococcus pneumoniae）和无乳链球菌（Streptococcus agalactiae）。
他们发现，原来这两种细菌释放的毒素会直接激活痛觉神经元，刺激痛觉神经元释放大量的肽降钙素基因相关肽（CGRP），而CGRP又会与巨噬细胞表面的受体RAMP1结合，抑制巨噬细胞表达TNF、CCL3和CCL4等细胞因子，切断巨噬细胞对中性粒细胞和单核细胞的招募。最终的结果就是，细菌大量增殖，并造成广泛的感染。
机制示意图
无论是通过基因手段还是药物消除痛觉神经元，都可以抑制细菌对小鼠大脑的感染，而且在没有痛觉神经元的小鼠脑膜中发现了大量对抗病原物的免疫细胞。同样地，使用RAMP1抑制剂也可以减少细菌对小鼠大脑的感染。
总的来说，Isaac Chiu团队在神经免疫领域取得的这一新突破，解开了疼痛和神经免疫调控脑膜防细菌感染的机制，并找到了治疗脑膜炎的潜在治疗方案。如果这一发现进一步在临床中被证实，每年或许可以挽救数十万人的生命。
参考文献：
[2].Chiu IM, Heesters BA, Ghasemlou N, et al. Bacteria activate sensory neurons that modulate pain and inflammation. Nature. 2013;501(7465):52-57. doi:10.1038/nature12479
[3].Baral P, Umans BD, Li L, et al. Nociceptor sensory neurons suppress neutrophil and γδ T cell responses in bacterial lung infections and lethal pneumonia. Nat Med. 2018;24(4):417-426. doi:10.1038/nm.4501
[4].Pinho-Ribeiro FA, Baddal B, Haarsma R, et al. Blocking Neuronal Signaling to Immune Cells Treats Streptococcal Invasive Infection. Cell. 2018;173(5):1083-1097.e22. doi:10.1016/j.cell.2018.04.006
[5].Møllgård K, Beinlich FRM, Kusk P, et al. A mesothelium divides the subarachnoid space into functional compartments. Science. 2023;379(6627):84-88. doi:10.1126/science.adc8810
本文作者丨BioTalker
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