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抗病原体感染的大军——中性粒细胞，在癌症治疗中的立场并不明确。
已有研究表明，肿瘤相关中性粒细胞可促进可促进肿瘤发生和生长、血管生成，以及肿瘤细胞的外渗和转移，并抑制适应性免疫系统，掩护肿瘤细胞免受T细胞的杀伤。另外，接受免疫检查点抑制剂治疗的患者，中性粒细胞与淋巴细胞比率（NLR）较高与其不良预后相关[1]。
面对肿瘤恶势力，中性粒细胞真的黑化了吗？
近日，顶刊《细胞》上同期发表的两项研究成果指出：身处敌营的众多中性粒细胞里，潜伏着抗癌症免疫治疗的强大后援军。
来自美国哈佛大学医学院的Mikael J. Pittet及其同事们发现，成功的癌症免疫治疗，和高水平的中性粒细胞与其表达的干扰素调节因子1（IRF1）相关[1]。
论文首页截图
他们利用肺癌或结肠癌小鼠模型观察到，使用CD40激动剂或PD-1抑制剂成功控制肿瘤进展时，小鼠肿瘤里的中性粒细胞数量急剧扩增。鉴定结果显示，这些扩增的中性粒细胞属于“增援部队”，并非来搅局的，它们呈现独特的免疫表型，研究者们将之称为Sellhi状态。
与促肿瘤活性的中性粒细胞不同，这些Sellhi状态下的中性粒细胞不会加速肿瘤进展，而是在BATF3依赖性树突状细胞、IL-12和IFNγ的诱导下，表达IRF1，从而实现抑制肿瘤进展。不仅如此，他们基于一项小细胞肺癌临床试验的数据进行分析后发现，治疗引发的全身中性粒细胞反应与肺癌患者的疾病结局呈正相关。
成功的免疫治疗，还得需要抗肿瘤中性粒细胞这些强大援军
另一队研究者们则提出，在癌症免疫治疗这次战役中，会有一群中性粒细胞在T细胞的号召下参战，帮助T细胞剿灭残余。
美国威尔康奈尔医学院的Taha Merghoub及其同事们发现，使用T细胞介导的免疫疗法对抗原异质性的黑色素瘤时，T细胞在攻击肿瘤细胞时还会激活一群具有独特基因型和表型的中性粒细胞，这些中性粒细胞能够帮助T细胞“查漏补缺”，杀死T细胞无法通过抗原识别的肿瘤细胞[2]。
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作为癌症治疗中的关键主力，T细胞也常有力所不能及之处。
T细胞是免疫系统中重要的免疫细胞，可以通过识别肿瘤细胞表达的特异性抗原来进行免疫监视。然而肿瘤细胞也不会坐以待毙，在癌症治疗中，肿瘤细胞会发生免疫逃逸变异，使得它们不再表达这些抗原。这种抗原异质性会干扰T细胞的“视线”，无法有效地追杀肿瘤细胞。另一方面，处于肿瘤微环境的T细胞也会被很快耗竭。
因此，虽然科学家们已经想到通过T细胞激动剂、免疫检查点抑制剂、CAR-T治疗等方法来帮助T细胞突破这些限制，但还是需要继续强化T细胞或为其寻找盟友，以增强免疫监视，将肿瘤细胞悉数逮捕。
在这项研究中，Taha Merghoub等人首先基于15名黑色素瘤患者的样本和40名黑色素瘤患者的数据，证明黑色素瘤具有高度肿瘤异质性，且肿瘤的免疫原性抗原（TYRP1）低水平表达与免疫治疗效果降低相关。但对于未经治疗的患者来说，抗原水平低倒是好事，高水平表达与其生存率降低相关。也就是说，肿瘤抗原表达水平低和多样化会干扰免疫治疗效果。
黑色素瘤具有高度异质性，广泛表达TYRP1抗原（小鼠的Trp1与TYRP同源）
为了解决这一难题，研究者们基于他们在之前工作中构建的异质性黑色素瘤小鼠模型进行尝试，小鼠体内具有表达或不表达Trp1的两种黑色素瘤（B16：B78H1）。结果发现，环磷酰胺（CTX ） 抗OX40抗体 抗CTLA-4抗体的三联治疗可以消除含有抗原逃逸变异的异质性黑色素瘤。
随后他们发现，在三联治疗方案中，T细胞是诱导抗肿瘤免疫所必需的，可将漏网之鱼斩尽杀绝的，竟然是属于固有免疫系统的中性粒细胞。
具体来说，虽然抗OX40抗体、抗CTLA-4抗体都是用来强化T细胞功能的，但研究者们观察到，一些由固有免疫细胞所表达的特征因子（GM-CSF, IL-3, MIP-1α, MIP-1β）水平在肿瘤中也显著上调，大量中性粒细胞也被招募到肿瘤里并被激活。
强化T细胞的时候，肿瘤浸润中性粒细胞增多
进一步研究表明，T细胞被激活后，不仅会消除表达Trp1的肿瘤细胞，还会释放细胞因子、趋化因子来重编程中性粒细胞，动员中性粒细胞以消除其它不表达Trp1的肿瘤细胞。在给异质性黑色素瘤小鼠进行三联治疗时，如果通过给药方式减少小鼠的中性粒细胞水平，则可以在前期观察到小鼠肿瘤显著消退，而到后期几乎所有小鼠都死于癌症。
单靠T细胞不行，预后好得有中性粒细胞
另外，研究者们还证明，单核细胞、巨噬细胞、自然杀伤细胞都不具备中性粒细胞的“追杀”能力，无法胜任三联疗法中对异质性肿瘤细胞的根除。
如此来看，虽然在这个免疫治疗方案中T细胞是主角，但中性粒细胞也是不可缺少的配角。正是T细胞对表达Trp1的黑色素瘤细胞的初始抗肿瘤活性，引发了中性粒细胞的继发性肿瘤杀伤反应。
接下来，研究者们对这群抗肿瘤中性粒细胞的特征性基因表达模式进行鉴定。并且发现，中性粒细胞能够绞杀肿瘤细胞，部分依赖于其释放的一氧化氮，中性粒细胞上表达的诱导型一氧化氮合酶（iNOS）是其根除异质性肿瘤细胞所必需的。
另外，他们在接受PD-1抑制剂或PD-1抑制剂 抗CTLA-4抗体治疗的黑色素瘤患者队列中验证表明，肿瘤里抗肿瘤中性粒细胞特征性基因表达水平较高的患者，其预后更好。
中性粒细胞是免疫治疗的重要参与者
总而言之，这两项研究表明，肿瘤里的中性粒细胞分为促肿瘤和抗肿瘤两个阵营，其中，抗肿瘤中性粒细胞可作为T细胞的强大援军，在T细胞介导的免疫治疗中发挥必不可少的作用。这些研究成果，为免疫治疗中因靶向抗原丢失所引起的耐药问题提供了一个新的解决方案，并强调了中性粒细胞在免疫治疗中的重要性。
当然，既然肿瘤中存在两大阵营的中性粒细胞，如何将它们区分，或者如何让促肿瘤中性粒细胞及时“改邪归正”，都是未来需要深入思考的问题。
参考文献：
[1]Gungabeesoon, J., Gort-Freitas, N. A., Kiss, M., Bolli, E., Messemaker, M., Siwicki, M., Hicham, M., Bill, R., Koch, P., Cianciaruso, C., Duval, F., Pfirschke, C., Mazzola, M., Peters, S., Homicsko, K., Garris, C., Weissleder, R., Klein, A. M., & Pittet, M. J. (2023). A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy. Cell, 186(7), 1448–1464.e20. https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.02.032
[2]https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(23)00225-8#%20
本文作者丨张艾迪
