在一项新的研究中，来自哥本哈根大学和罗切斯特大学医学中心的研究人员首次揭示了一种前所未见的机制，即大脑中的蛋白通过特定通道输送至一组特定的感觉神经，触发偏头痛发作。这一发现不仅为理解偏头痛的发病机理提供了重要线索，也为开发偏头痛及其它头痛类型的新疗法开辟了道路。
相关研究结果发表在2024年7月5日的Science期刊上，论文标题为“Trigeminal ganglion neurons are directly activated by influx of CSF solutes in a migraine model”。
据估计，丹麦约有80多万人遭受偏头痛之苦，这是一种以单侧剧烈头痛为主要特征的疾病。约四分之一的偏头痛患者在头痛发作前会出现先兆症状，表现为短暂的视觉或感觉障碍，这些症状通常发生在偏头痛发作前5至60分钟。尽管先兆的成因已得到一定程度的解释，但偏头痛为何单侧发作，以及头痛的具体触发机制一直困扰着科学家们。
在本次研究中，研究人员在小鼠模型中首次发现，偏头痛先兆发作时，大脑释放的蛋白会随脑脊液流动，最终到达引发头痛的疼痛信号神经。
论文第一作者、哥本哈根大学转化神经医学中心博士后Martin Rasmussen说，“我们发现，这些蛋白激活了颅骨底部的一组感觉神经细胞体（sensory nerve cell body），即所谓的三叉神经节（trigeminal ganglion），它是连接大脑与颅外周围感觉神经系统的桥梁。”
在三叉神经节的根部，通常缺失阻止物质进入外周神经的屏障，这使得脑脊液中的物质能够进入并激活疼痛信号感觉神经，从而导致头痛。
论文通讯作者Maiken Nedergaard 教授说，“我们的研究揭示了大脑与外周感觉神经系统间的主要沟通渠道，这是一条对偏头痛产生至关重要的新信号通路，也可能与其他类型的头痛疾病相关。”
外周神经系统由所有负责中枢神经系统（大脑和脊髓）与皮肤、器官及肌肉间通信的神经纤维组成，其中感觉神经系统负责传递触觉、瘙痒和疼痛等信息至大脑。本研究表明，大脑蛋白并非均匀分布于整个颅内空间，而是主要流向同一侧的感觉系统，这正是导致单侧头痛的原因。
尽管本研究主要在小鼠模型中进行，但同时也包含了对人类三叉神经节的磁共振成像分析。研究团队认为，种种迹象表明，这种信号传导通路在小鼠与人类之间功能相似，且在人类中，蛋白同样通过脑脊液传输。为了深入理解偏头痛发作时的化学变化，研究团队运用了包括质谱仪在内的尖端技术，对偏头痛先兆阶段（视觉障碍阶段）释放的化学混合物进行了全面分析。
治疗策略的新靶点
Rasmussen指出：“在偏头痛发作时，我们检测到的1425种蛋白中，有11%的浓度发生了变化。其中有12种蛋白的浓度显著增加，它们能够激活感觉神经，充当递质的角色。这意味着当这些蛋白被释放时，它们将通过上述信号传导通路被输送至三叉神经节，与疼痛信号感觉神经的受体结合，继而在先兆症状后激活神经，引发偏头痛发作。”
研究中鉴定出的蛋白包括CGRP，一种已知与偏头痛相关的分子，目前已被应用于现有疗法中。然而，研究人员还发现了一系列其他蛋白，这些蛋白有望成为开发新型治疗策略的靶点。
Rasmussen表示：“除了CGRP，我们发现的蛋白可能为设计新的预防性疗法提供机会，特别是对于那些对现有CGRP拮抗剂无反应的患者。我们的下一步目标是筛选出最具潜力的蛋白。”他透露，初步研究已表明，其中一种鉴定出的蛋白在经期偏头痛中发挥作用。Rasmussen进一步指出：“我们旨在识别引发偏头痛表型的蛋白。接下来，我们计划在人体上进行诱发试验，以验证接触特定蛋白是否会触发偏头痛发作。测试这些蛋白是否能诱发人类偏头痛发作是一个明智之举，因为如果它们确实能诱发偏头痛，那么它们很可能成为治疗和预防的潜在靶标。”
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