来那度胺是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，2005年底获FDA批准上市，临床用于多发性骨髓瘤和骨髓增生异常综合征等，现已超越硼替佐米等一线治疗药物，成为全球治疗多发性骨髓瘤的TOP1药物，并被称为“新三大神奇药物”之一。2016年全球来那度胺销售额已达69.74亿美元，复合增长率高达102%；2017年一季度，来那度胺销售额为18.84亿美元，同比增长19.7%。2017年7月19日，来那度胺被纳入国家乙类医保，这将使得来那度胺快速成为实至名归的多发性骨髓瘤一线用药，未来市场将极大放量，立生必将成为抗肿瘤界的重磅产品。下面就让我们一起来开启来那度胺的神奇之旅。
大家应该对“沙利度胺”这个词不陌生吧，是否会联想到“海豹儿”、“反应停”呢？ 沙利度胺的一生跌宕起伏，从药物的研发上市到风靡一时，到反应停事件发生，被全世界唾弃强制撤出市场，再到后来在多发性骨髓瘤等多种肿瘤及其他免疫系统、皮肤系统疾病中的成就，在经历了这样的一波三折后，它终于在医药界站稳了脚跟，拥有了自己的一席之地。他这一生称得上传奇，真可谓让人失望痛苦又让人惊喜感叹！但据临床观察，沙利度胺剂量范围在50~1200mg时都可以出现副作用，其严重的副作用为致畸作用及周围性神经炎等，很大程度上限制了其在临床中的使用。
尽管如此，科学家们并没有放弃对沙利度胺的研究，奇迹发生了！他们通过对沙利度胺的化学结构进行改造，赋予其第二次生命，创造了来那度胺。正如浴火重生的凤凰，来那度胺在临床应用中满载着希望。
来那度胺是沙利度胺的4-氨基-戊二酰基衍生物，是第二代的免疫调节剂，其化学性质比沙利度胺更加稳定，具有更强的血管生成抑制和免疫调节作用；而且相对于沙利度胺，其临床应用更安全，不良反应更小，几乎无神经毒性和致畸性，可以克服传统化疗和沙利度胺的耐药，为临床治疗多发性骨髓瘤（MM）和骨髓增生异常综合征（MDS）开辟了新的途径。研究显示来那度胺对多种血液病和实体恶性肿瘤都有作用。
研究表明，来那度胺可以通过多种途径发挥抗肿瘤活性，它能通过抑制血管内皮生长因子（VEGF）从而抑制肿瘤细胞的血管生成，也能直接抑制肿瘤细胞的增生，诱发异常细胞的分解。
1、免疫系统调节作用
1.1 来那度胺能够抑制前炎症因子肿瘤坏死因子TNF-α，IL-1、IL-6、IL-12 的产生，并上调人类外周血单核细胞(PBMCs)中抗炎症因子IL-10的水平；
1.2 通过B7-CD28通路对T淋巴细胞产生共刺激效应，导致干扰素-γ和IL-2 的分泌，从而刺激克隆样T细胞的增殖和自然杀伤性细胞(NK)的活化。
1.3 通过改变NK细胞的数目和功能，进而增强NK细胞介导的抗体依赖细胞介导的细胞毒作用(ADCC)。
2、非免疫系统调节作用
来那度胺通过抑制血管生成因子(VEGF)的表达、抑制IL-6(骨髓瘤细胞增殖生长因子)的产生，从而抑制血管的生成；另外，通过半胱天冬酶8介导的细胞凋亡激活了细胞的凋亡；同时，在线粒体水平上调节细胞色素C的释放，从而改变影响细胞凋亡的分子的活性。
3、直接杀肿瘤作用
在缺少免疫效应细胞的情况下，来那度胺能抑制MDS和MM的增殖，临床前数据表明其可以诱导某些骨髓瘤细胞株的G1期生长停滞。来那度胺也能通过改变骨髓瘤微环境对肿瘤产生直接的作用。包括干扰破骨细胞、MM细胞和骨髓源基质细胞(BM-SC)之间的协调作用，在不同的水平上降低破骨作用的发生，从而达到治疗MM的作用。
来那度胺的临床价值不断被挖掘
2005年
2005年
欧洲药品管理局接受了来那度胺的上市申请，并在欧洲获得了治疗骨髓增生异常综合征的罕用药物和治疗多发性骨髓瘤的罕用药物地位。
2006年
FDA正式批准与地塞米松联合运用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤。
2008年
FDA批准了来那度胺的一个新适应症，即合用地塞米松治疗已经接受过至少一种疗法的多发性骨髓瘤患者
由于来那度胺对细胞内多种生物途径都有影响，所以目前celgene公司仍在进行本品的血液学和肿瘤学治疗作用评估，包括多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、慢性淋巴细胞白血病以及实体瘤。
“长生不老药”是童话故事和科幻作品中才有的神奇药物。虽然现实生活中并不存在“长生不老药”，但找到可以延寿和增进健康的药物也并非不可能。最近，美国医生便揭开了一种被称之为“青春之泉“的药物的神秘面纱，可以帮助老年人保持健康体魄并延长他们的寿命。这种神奇的药物便是”来那度胺“。
就职于美国加利福尼亚大学爱德华・戈特泽尔博士将这种药物称之为“青春之泉“。他对一群老年人免疫系统中一种被称之为“cytokine”的化学物质水平进行了研究。根据他的发现，身体健康的老年人免疫系统中的cytokine数量与更年轻的人相当，身体虚弱的老年人则数量较低。
测试结果显示，微量来那度胺能够大大提高免疫系统中用于对抗病菌、肿瘤等入侵者的化学物质数量。在这些保护性化合物中，cytokine IL-2（白介素-2）的含量提高120倍，浓度能恢复到年轻时的水平。此外，根据《临床免疫学》杂志报道，这种药物同样能够提高另一种保护性cytokine 干扰素γ的水平。
戈特泽尔指出，服用这种药物并不一定意味着可以延长寿命，它的主要作用是让晚年拥有更健康的身体。我们的目标是让人们更健康更长寿，同时缩短身体状况不佳的时间。”如果这种药物能够产生显著的效果，服用者可以工作更长时间，减轻不断老龄化的社会承担的经济负担，同时减轻子女照料老人的负担。取得这项研究突破的医生认为，由于只需很少的剂量便可达到效果，这种疗法可能不会产生副作用。
相信在将来，来那度胺与其他药物的联合应用研究能为我们提供抗癌谱更广、治疗效果更好、不良反应更少的用药方案，为肿瘤的治疗带来新的前景。
(市场部 赵东芳)
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