随着病理研究的不断进展，近些年发现了许多具有独特临床病理特征的肾脏肿瘤类型，诸如根据分子特征定义的肾肿瘤等。不过，日常工作中遇到最多的肾脏肿瘤还是上皮性肿瘤中的肾细胞癌（renal cell carcinoma，RCC）。具体来说，成人肾脏肿瘤约90%为透明细胞肾细胞癌（clear cell RCC，CCRCC）、1型乳头状肾细胞癌（type 1 papillary RCC，PRCC1）/乳头状腺瘤、嫌色细胞肾细胞癌（chromophobe RCC，ChRCC）、嗜酸细胞腺瘤。该类肿瘤一般通过形态学即可明确诊断，有部分需加做免疫组化证实或鉴别，仅极少数情况下需分子检测。
其实，即使具有特殊分子特征定义的肾脏肿瘤中，有些也有敏感性和特异性极佳的免疫组化检测，如延胡索酸水合酶缺陷型肾细胞癌（fumarate hydratase deficient RCC，FH-RCC）、琥珀酸脱氢酶缺陷型肾细胞癌（succinate dehydrogenase deficient RCC，SDH-RCC）、乃至TFE3重排的肾细胞癌这一具有独特分子特征的肿瘤类型。有鉴于此，美国奥尔巴尼医学中心（Albany Medical Center）病理专家Akgul和克利夫兰临床基金会（Cleveland Clinic Foundation）病理专家Williamson在《Semin Diagn Pathol》杂志撰文，对肾脏上皮性肿瘤的免疫组化特点进行了详细介绍。为帮助大家更好的掌握相关知识点并应用于临床，我们将该文要点编译介绍如下。
活检、高级别恶性肿瘤或转移情况下证实为肾细胞癌
肾脏肿瘤诊断中，经皮粗针穿刺因为其创伤小而应用越来越多。有研究称肾活检诊断的总体准确率中位数为92%，其敏感性和特异性分别为99.1%、99.7%。另一方面，16%的肾癌会有远处转移，最常见转移部位为肺、骨、肝脏、软组织。不过，肾细胞癌因其可转移至少见部位、有时发生于原发肿瘤确诊数十年后才转移而臭名昭著，具体少见部位有皮肤、口腔、腮腺、乳腺、女性生殖道等。对于转移性肾细胞癌的评估，临床病史最为关键。不过，高达6%的肾细胞癌会在肾脏病变为局灶性（cT1a-cT1b）的情况下出现转移。
图1. 肾细胞癌常见转移部位及其发生率。
肾活检标本中确定为肾细胞癌的诊断，有时也需免疫组化辅助，详见图2。具体来说，肾细胞癌PAX8阳性，在此基础上可以区分出透明细胞肾细胞癌（CA-IX阳性）、非透明细胞肾细胞癌、肉瘤样癌或髓样癌等；非肾细胞癌中，则可能有尿路上皮癌（GATA3阳性、p63阳性，有时会有PAX8的阳性、注意不要误判）、转移癌（如来自肺、乳腺、妇科等部位）、淋巴瘤（可能会有p63的阳性，注意不要误判）、肉瘤等。
图2. 肾脏肿瘤粗针穿刺活检病理诊断免疫组化应用策略。
PAX8与多种器官的胚胎发育有关，但和肾、甲状腺、苗勒管来源器官的关系最为密切。对于肾脏来说，免疫组化PAX8阳性常见于肾小管、集合管、肾小囊（Bowman囊）囊壁细胞；成人肾脏肾盂尿路上皮也有一定程度的表达。也正是因为如此，肾脏原发肿瘤绝大部分都有PAX8的阳性表达，如透明细胞肾细胞癌（91-98%）、乳头状肾细胞癌（71-100%）、嫌色细胞肾细胞癌（82-88%）、TFE3重排肾细胞癌（76-89%）、嗜酸细胞腺瘤（61%）；集合管癌（collecting duct carcinoma，CDC）、肾髓质癌（renal medullary carcinoma，RMC）、肾黏液小管状和梭形细胞癌（mucinous tubular and spindle cell carcinoma，MTSCC）、后肾腺瘤、获得性囊性肾病相关性肾细胞癌（acquired cystic kidney disease associated RCC，ACKD-RCC）、混合性上皮和间质肿瘤（mixed epithelial stromal tumor，MEST）、未分类的肾细胞癌也有近似的阳性率。伴肉瘤样分化的肾细胞癌中，PAX8的阳性率降低、但也是常有阳性表达的。转移性的情况下，PAX8也是一项敏感和特异性的肾细胞癌标记，透明细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌转移的情况下其阳性率分别为83-100%、100%、57-100%。
图3. PAX8的蛋白结构、单克隆抗体及多克隆抗体的结合位点、正常和肿瘤性组织中PAX8的表达情况。
图3详解：
1. 图中橙色标示多克隆PAX8抗体，识别的是较保守的212个肽结构；不过，与PAX5和PAX6有交叉反应。绿色标示单克隆性PAX8抗体，识别的是更具特异性的312-486氨基酸区；
2. 造血系统中，PAX8多克隆抗体在B细胞可有表达；B细胞淋巴瘤中可有表达；
3. 正常乳腺并不表达PAX8，但原发或转移性乳腺癌中有时会有阳性表达；
4. 正常胰腺中，PAX8多克隆抗体可在胰岛细胞表达；神经内分泌肿瘤、实性假乳头状肿瘤中可有表达；
5. 正常胸腺中，PAX8多克隆抗体可在上皮细胞可表达；胸腺瘤中可有表达；
6. 苗勒源性器官中，卵巢、输卵管、子宫内膜、宫颈的上皮表达PAX8；肿瘤性病变中表达PAX8的有黏液腺癌、浆液性癌、浆液性囊腺瘤/交界性肿瘤、子宫内膜腺癌、恶性混合性苗勒源性肿瘤、宫颈腺癌；
7. 正常甲状腺肿，滤泡上皮、C细胞和甲状旁腺的细胞表达PAX8；肿瘤性病变中表达PAX8的有滤泡性腺瘤、滤泡癌、甲状腺乳头状癌、低分化癌、间变性癌、髓样癌、甲状旁腺腺瘤/腺癌；
8. 泌尿生殖系统中，肾小管、集合管、肾小囊（Bowman囊）囊壁、肾盂尿路上皮、精囊腺/输精管、附睾等处的上皮表达PAX8；肿瘤性病变中表达PAX8的有Wilms瘤、肾细胞癌、肾嗜酸细胞腺瘤、混合性上皮和间质肿瘤、上尿路的尿路上皮癌、膀胱的尿路上皮癌（巢状亚型）、浆液性囊腺瘤、睾丸网腺癌、透明细胞腺癌。
如上所述，部分上（7-17%）尿路的尿路上皮癌和某些膀胱的尿路上皮癌（尤其巢状亚型）中会有PAX8的阳性。高级别肿瘤累及肾髓质、肾窦、肾盂的情况下，需加做一组包括PAX8、p63、GATA3在内的免疫组化指标来鉴别肾细胞癌和尿路上皮癌。
PAX8的抗体克隆号也很关键，尤其转移性病变评估中。关于肾肿瘤PAX8表达的研究中，大部分所用抗体为兔的单克隆抗体，可结合于所有PAX家族蛋白中N末端部分。另一方面肾癌和卵巢癌中如果用单克隆抗体，则特异性似乎有所增强，且这一抗体在B淋巴细胞和胰腺胰岛细胞中并不表达。此外，越来越多的研究发现原发及转移的乳腺癌中有部分单克隆PAX8抗体的表达（多为局灶、弱至中等程度阳性），而目前尚未发现原发乳腺癌中有多克隆PAX8抗体的表达，使得问题进一步复杂化。
PAX2是另一种肾脏谱系性标记，在肾脏胚胎发育过程中和PAX8的功能密切相关，其在肾细胞癌中的表达情况也近似，但在高级别肿瘤中可能不那么可靠。一般说来，泌尿病理诊断中PAX2不太常用。有研究称，PAX2在透明细胞肾细胞癌、乳头状肾细胞癌、嫌色细胞肾细胞癌、集合管癌、嗜酸性腺瘤中的阳性率分别为92%、87%、83%、100%、88%；但，肾细胞癌中的肉瘤样成分并不表达PAX2、转移性肾细胞癌中，大部分（74-100%）报道都称会有PAX2的表达。
肾脏病理诊断中还有两项常用标记CD10和肾细胞癌抗原。CD10又称共同型急性淋巴细胞白血病抗原（common acute lymphocytic leukemia antigen，CALLA），表达于肾小管细胞的刷状缘，也表达于近曲小管来源的肾细胞癌及某些非肾肿瘤，后者如尿路上皮癌、前列腺癌、胰腺腺癌、子宫内膜间质肉瘤、恶性黑色素瘤。某些情况下，CD10有助于肾细胞癌的分类。
与CD10类似，肾细胞癌抗原在近曲小管来源肾细胞癌一般也是阳性的，但在某些非肾肿瘤中也有阳性报道，如乳腺癌、前列腺癌、结肠腺癌、恶性黑色素瘤、肾上腺皮质肿瘤和甲状旁腺肿瘤。
未完待续
参考文献
Akgul M, Williamson SR. Immunohistochemistry for the diagnosis of renal epithelial neoplasms. Semin Diagn Pathol. 2022;39(1):1-16.
doi:10.1053/j.semdp.2021.11.001
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