【衡道丨干货】2022年第五版WHO睾丸肿瘤分类更新介绍

第5版《泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类》已于2022年5月出版发行，新版WHO分类参编人员达110人，分别来自全世界21个国家和地区。2022年5月，伦敦玛丽皇后大学巴特癌症研究所Daniel M Berney教授为通讯作者，在病理学知名期刊Histopatholgy上发表题为“An introduction to the WHO 5th edition 2022 classification of testicular tumours”综述性文章，详尽阐述了第5版《泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类》中睾丸肿瘤分类的变化。现将该综述文章全文翻译如下，供有需求的医师及研究人员参考。

甘肃省人民医院病理科

主治医师  陈旭

 摘要

世界卫生组织（WHO）第五版蓝皮书于2022年出版，其中包括对睾丸肿瘤的全面更新。在WHO第4版的工作基础上，保留了其框架结构及主要的命名法，使用术语“生殖细胞原位瘤”(GCNIS)来描述大多数生殖细胞肿瘤的侵袭前病变，以方便区分非GCNIS来源的肿瘤。

虽然在睾丸肿瘤的分子基础研究方面已经有了重要的进展，但这种更新的分类命名方法仍然植根于形态学。第5版命名法上的变化包括：

①用“胚胎神经外胚层肿瘤”取代术语“原始神经外胚层肿瘤”，并将这些肿瘤与尤文氏肉瘤区分开来；

②精原细胞瘤被放置在生殖细胞瘤家族中，并着重强调与其他部位肿瘤的关系；

③“畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤”的诊断标准已经修改，去除可变场大小评估（4倍物镜，视野直径5mm）。

④“类癌”一词已被改为“神经内分泌肿瘤”，在睾丸中的大多数病例现在被归类为“青春期前型睾丸神经内分泌肿瘤”。

⑤对于性索间质肿瘤，过去使用每高倍镜下的有丝分裂计数，现在改为每mm²的有丝分裂计数进行恶性肿瘤评估，并定义了新的肿瘤类型“印戒间质瘤”和“肌样性腺间质瘤”。

⑥高分化乳头状间皮瘤现认为具有良好预后。

⑦支持状囊腺瘤已从睾丸附件肿瘤中移除，并归于支持细胞肿瘤。

 简介

睾丸肿瘤的病理学诊断具有挑战性，主要有两个原因。首先，这些肿瘤相对罕见，统计分析较为困难；其次，它们的形态多样化，易与其它疾病混淆。由于一些种类的睾丸肿瘤极为罕见，所以很少有病理医师能在这一领域具有丰富的诊断经验。

对于睾丸肿瘤，在WHO肿瘤分类出版以前，有不同的机构和学会对其进行分类，其中，英国睾丸肿瘤研究小组的分类方法应用最为广泛。在21世纪，WHO的出版物帮助统一了这一领域的分类。

涉及到睾丸生殖细胞肿瘤的肿瘤前病变（以前的“原位癌”、“管内生殖细胞肿瘤、未分类”和“睾丸上皮内瘤变”），使用不同命名法无疑会引起诊断混淆与分歧，从而导致误诊及过度治疗。为了解决分歧，避免误诊及过度治疗，现在将这一类型的肿瘤命名为原位生殖细胞瘤(GCNIS)。

2022年WHO第5版分类建立在2016年第4版分类的基础上，特别在生殖细胞肿瘤方面，第五版做出了许多新分类格式的改变。对于生殖细胞肿瘤，新的分类方法在某些方面不得不做出一些改变，因为对于具有多样性的生殖细胞肿瘤，“类别”、“家族”、“类型”及不同模式的“亚型”的分类方案并不完全适合病理学分类，无法满足临床诊断及后续治疗。

生殖细胞肿瘤细分为很多种类，第4版大体分为源自GCNIS和非GCNIS来源的，这种分类在第5版仍被保留。其他的非侵入性成分通常不那么重要，只做了很小的改变。除了源自GCNIS的非侵袭性病变外，睾丸中还有另一个肿瘤前病变，即性腺母细胞瘤。

虽然性腺母细胞瘤通常被定义为混合性索间质肿瘤，但它的特征是未成熟的性索细胞基质中可见肿瘤生殖细胞，好发于那些伴有Y染色体异常的患者中。虽然性腺母细胞瘤具有极大概率转化为侵袭性精原细胞瘤，但性腺母细胞瘤的诊断具有挑战性，易误诊为精原细胞瘤，并导致过度诊断及治疗。

经过一些争论，第5版没有将非性腺母细胞瘤混合生殖细胞/性索肿瘤纳入分类。在以前的分类中，非性腺母细胞瘤混合生殖细胞/性索肿瘤被认为是由于性索间质肿瘤与散在的生殖细胞的碰撞产生的。

具有成人颗粒细胞肿瘤成分和精母细胞肿瘤的肿瘤，具有高度的睾丸外侵袭性。有学者认为，这些是碰撞肿瘤，而不是两种细胞系中含有肿瘤成分的联合肿瘤。

 精原细胞瘤

虽然“精原细胞瘤”一词没有改变，但在第5版中，一些学者提出命名法的问题，不仅在睾丸中，在任何器官的生殖细胞肿瘤中，无性细胞瘤、精原细胞瘤和生殖细胞瘤等术语已被用于在全身具有相似外观、变异、免疫化学和分子病理学改变的同一类肿瘤。

一些学者建议，术语的统一将增加诊断的一致性，特别是对于治疗这种疾病的临床医师，简化临床医师对这类疾病的理解，从而做出准确的诊断，制定有效的治疗方法。为此，第5版将精原细胞瘤归入“生殖细胞瘤”家族的肿瘤分类。

 精原细胞瘤的亚型和模式

虽然精原细胞瘤是睾丸生殖细胞瘤类别中唯一的肿瘤类型，但它可能表现出许多形态，具有或多或少的炎症、肉芽肿、管状形态，甚至是印戒特征。然而，第5版只强调了精原细胞瘤的一种亚型：带有合体滋养细胞的精原细胞瘤（图1）。

这些患者可能表现为血清-人绒毛膜促性腺激素轻度升高，由于实际原因，它仍然偶尔被误诊为绒毛膜癌，而且临床医师容易制定不恰当的治疗策略。这种亚型与精原细胞瘤相同，具有同样高的化疗和放射敏感性，可以避免采用非精原细胞瘤型方案的治疗。

我们要补充的是，根据患者预后的差异，对精原细胞瘤进行亚分类是不可能的。因为精原细胞瘤数量较少，没有足够数量病例的研究，统计研究非常困难。

图1. 具有合体滋养层细胞的精原细胞瘤。精原细胞瘤现在被纳入生殖细胞瘤家族

 非精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤

在第5版中，非生殖细胞瘤性肿瘤的变化再次被缩小。由于分类的性质，不可能在非生殖细胞瘤类别中有一个滋养细胞肿瘤的“亚家族”，胚胎癌、卵黄囊肿瘤和滋养细胞肿瘤在这一分类中基本没有变化。然而，第5版分类已经制定了一些变化的畸胎瘤与体细胞转化类别。

首先，第五版的一个重要原则是使用mm2而不是高倍视野或低倍视野来比较不同显微镜之间的有丝分裂率，可避免人为因素而造成的差错。

睾丸肿瘤分类的存在的问题是，虽然给出了高/低倍视野有丝分裂的数量，但在研究中没有提供高/低倍视野的直径。第5版分类鼓励未来的出版物以mm为单位进行所有的测量。虽然之前的诊断是通过定义“纯型恶性间叶或上皮成分至少达到一个低倍镜视野（4倍物镜）”，但在第5版中，大小标准已经改为直径5m'm的视野所占据的区域。

这里有几个注意事项。首先，这种评估方法可以更有效地评估转移瘤，而不是畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤，诊断及评估标准可能会在未来的不断探索中得到更新。其次，5mm的大小是最小的，没有任何混合的生殖细胞成分。转化为肾母细胞瘤是“畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤”的一个罕见的例子（图2）。

图2. 睾丸显示为畸胎瘤伴体细胞型恶性肿瘤转化为肾母细胞瘤

在睾丸青春期后畸胎瘤（也包括所谓的卵巢未成熟畸胎瘤）中，经常有具有神经分化的蓝色小的圆形细胞区域，可能会转化为胚胎神经外胚层肿瘤（图3）。多年来，众多研究发现，这种肿瘤转移后难以治疗，预后较差。组织学形态，上它们有不同形态的Homer–Wright菊形团，小管或实性巢。

图3.胚胎神经外胚层肿瘤

原始神经外胚层肿瘤”(PNET)最初被应用不同部位，但具有一致性形态的肿瘤类型。然而，随着研究发现，“PNET”类肿瘤具有不同的预后、免疫化学和分子变化。在睾丸的生殖细胞肿瘤中，PNET的命名法现在已经区别于大脑和其他部位的神经外胚层元素的分类标准。

2016年在中枢神经系统肿瘤分类中，术语PNET被“胚胎性肿瘤伴多层菊形团，C19MC 基因变化型及“胚胎性肿瘤伴多层菊形团，非特殊类型”所取代，这被缩短为“胚胎肿瘤多层玫瑰花结”在2021年中枢神经系统肿瘤的最新分类中，上述两种术语被“胚胎性肿瘤伴多层菊形团”所取代。

在较早版本的WHO骨和软组织肿瘤分类中，PNET也被用作尤文氏肉瘤的同义词，但在2013版的WHO骨和软组织肿瘤分类中移除PNET。在睾丸中的PNET与妇科文献中报道的PNET经常混淆，不少临床医师会参考妇科文献中报道的PNET对睾丸中的PNET进行诊断和治疗，这可能会导致误诊和不合理治疗。

在睾丸中，这些胚胎病灶并没有显示ESWR1：：FLI1的尤文氏肉瘤的基因易位，而是更类似于中枢神经系统中的“胚胎性肿瘤伴多层菊形团”。鉴于胚胎癌作为睾丸中存在的肿瘤类型，使用中枢神经系统肿瘤分类中关于胚胎肿瘤的术语来解释睾丸PNET，可能会造成临床医师的误解。

因此，在第5版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中，作为睾丸肿瘤中的一个特殊类型，术语“胚胎型神经外胚层肿瘤（ENET）”已被用来取代PNET。受此启示，一些妇产科学者建议，希望重新考虑卵巢中“未成熟畸胎瘤”的命名，用“带有ENET改变的卵巢畸胎瘤”来取代。

值得注意的是，尤文氏肉瘤很少在睾丸中发现。这些肿瘤缺乏生殖细胞肿瘤成分，CD99和核Fli-1的弥漫性膜阳性。与ENET不同，它们的GFAP检测为阴性，检测可发现典型的融合易位基因。尤文氏肉瘤比睾丸中的ENET要少见得多。

 与GCNIS无关的生殖细胞肿瘤

这一较小的类别仍然存在，但却至关重要，因此要建立正确的分类系统。

精母细胞肿瘤的命名与以前的版本保持不变，强调其在单纯状态下的惰性性质。虽然转移几乎总是与肉瘤转化相关，但值得注意的是，最近的两例病例发现杂交实体，这两例病例均为转移性精母细胞肿瘤，无肉瘤样转化，但显示等臂染色体12p，这与GCNIS相关的肿瘤相关。这些罕见病例似乎与当前的分类相矛盾，仍需要进一步的调查，完善目前的分类方法。

然而，在第5版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中，对肿瘤的分类强调了神经内分泌成分，添加了一种新的类型：“青春前期睾丸神经内分泌肿瘤”。

根据世卫组织的指导，在第5版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中，剔除了“类癌”命名法。为了减少重复，专门列出了一个单独的神经内分泌肿瘤章节。然而，由于其与畸胎瘤密切相关，睾丸神经内分泌肿瘤在畸胎瘤分类中被描述。

很明显，大多数睾丸神经内分泌肿瘤(NETs)发生在青春期前畸胎瘤中（图4和图5），并与之相关。因此，我们将这种类型添加到分类中（表1）。在青春期后型畸胎瘤中偶尔出现NETS，并与GCNIS相关。为了避免重复，第5版分类将这种可能性纳入了GCNIS相关肿瘤的体细胞转化类畸胎瘤中。

睾丸NETS的预后还需要进一步的研究，与其他部位的NETS一样，有丝分裂指数和Ki-67是重要的评估指标。绝大多数患者的Ki-67和有丝分裂计数较低，且表现良好。同样，第5版分类鼓励使用mm2来评估增殖指数。

图4.青春期前型畸胎瘤伴低级别神经内分泌瘤

图5. 青春期前型睾丸神经外胚层肿瘤

 性索-间质肿瘤

性索间质肿瘤由于其在形态学、免疫组化和遗传关联上具有巨大异质性，给其分类带来了独特的问题。特别是支持细胞肿瘤显示出巨大的差异，导致混乱和困难。

此外，在恶性性索间质肿瘤的评估方面还有一些疑问有待解决，这些以为可能影响临床诊断及治疗。虽然罕见，通过超声检查的普及和外科手术治疗的常规化，性索间质瘤的诊断数量可能随着检测及手术数量的增加而增加。

在第5版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中，有一个专门描述遗传肿瘤综合征的单独章节。因为小管内大细胞玻璃样变 Sertoli 细胞瘤只发生在Peutz-Jeghers综合征中，所以第5版将小管内大细胞玻璃样变 Sertoli 细胞瘤归入遗传肿瘤综合征的章节。大细胞钙化型 Sertoli 细胞瘤与 Carney综合征相关，但也有散发性病例。在遗传肿瘤综合征的章节中对此进行了描述。

少数性索间质肿瘤显示出印戒样改变。极大概率会误诊为胃肠道转移性肿瘤。因此，它们在这里被归类为一个单独的疾病类型，称为“印戒环样间质瘤”（图6）。它们是惰性肿瘤， β- catenin染色阳性。

关于“印戒环样间质瘤”是否只是支持细胞肿瘤的一种这一问题，存在一些争论，但由于它的临床关注性高，多数学者认为应该对它们进行单独分类，以提高对这种类型肿瘤的认识。

图6.印状环样间质肿瘤

腺肌样性索间质瘤是一种新发现的肿瘤类型，第5版泌尿系统和男性生殖器官肿瘤WHO分类中已经收录。它在形态学和免疫化学上与其它性索间质肿瘤有很大不同，但与精小管相关的肌样细胞类似（图7）。它的表现似乎也是良性的。

图7.腺肌瘤样性索间质肿瘤

主要由梭形细胞组成的睾丸未分类性索间质瘤 (SCST) 难以分类。一些学者认为，“未分类”这个词可能被误认为“未分化”或意味着分化较差。

对于含有不同成分的未分类SCST，可以命名为“混合性SCST”。未查见其它成分的SCST，可命名为“SCST，非特殊型（SCST，NOS）”，但具体的不是特定的分化模式。SCST的治疗和随访仍存在争议，因为即使绝大多数组织学表现为良性的肿瘤，在临床表现中会有部分病例出现恶性倾向。在没有有效的化疗或放疗方案的情况下。确认SCST的良恶性方面还需要结合临床表型及其它相关资料，才能做出相对准确的判断。

在文献报道中，预测SCST转移的高风险因素包括：①大小>50mm；②坏死、核异型性；③血管侵犯、睾丸外侵犯和有丝分裂计数每10倍视野>5个。

最近的一项研究尝试了一种评分系统来综合SCST中这些不同的标准。如前所述，由于之前的文献报道没有明确规定显微镜场的直径，因此计算每mm2的有丝分裂数将需要进一步的回顾性或前瞻性系列研究。

 附件肿瘤

首先，第5版分类中已经将“分化良好的乳头状间皮瘤(WDPMT) ”从腺瘤样肿瘤和恶性鞘膜间皮瘤分离出来，并将WDPMT归入良性病变（见图 6）。

据文献报道，WDPMT与恶性鞘膜间皮瘤相比，表现为惰性行为。其次，罕见的支持状囊腺瘤，好发于睾丸网膜，在第5版分类中被归入支持细胞肿瘤类别。

这些肿瘤与支持细胞肿瘤具有重叠的形态和免疫组化，仅在睾丸中发生，导致其不寻常的形态外观。在第5版分类中，支持状囊腺瘤已经从睾丸附件肿瘤中移除。支持状囊腺瘤可能起源于精小管和睾丸网交界处的细胞，可分化为性索间质细胞。

 总结

第5版分类建立在第4版的工作基础上，保留其主要要素，同时澄清过时的命名法，并引入有限数量的新型肿瘤类型。虽然在了解睾丸癌的分子基础方面已经有了重要的进展，但这种更新的分类方法仍然植根于形态学。

多数学者希望，应收录更多的病例，同时发现新的分子遗传学改变，以解决提出的问题和不确定性，从而提高在这一具有挑战性的领域的诊断准确性，帮助临床医师制定合理科学的治疗措施。

设计：鹏飞

编辑：Myrica