乳腺叶状肿瘤形态学亚型探讨
乳腺纤维上皮肿瘤是一种双相肿瘤，表现为上皮和间质成分的增生。肿瘤的谱系包括纤维腺瘤(普通型，富于细胞型和复杂型)和良性、交界、恶性叶状肿瘤，还包括导管周围间质肿瘤。一般叶状肿瘤的诊断是基于扩张的叶状结构和间质增生。实践工作中常常遇到许多问题，未见叶状结构伴间质成分增生的情况下诊断纤维腺瘤还是叶状肿瘤？多次复发的“良性”纤维腺瘤病例会不会是叶状肿瘤？复发病例出现叶状结构或者更高级别的组织形态，是良性纤维腺瘤转变成恶性叶状肿瘤还是患者一开始就是叶状肿瘤？本期邵牧民教授就组织形态学角度针对于早期叶状肿瘤非叶状结构的组织形态进行了详尽的讲解，对我们诊断工作起到很深邃的启发作用。
乳腺叶状肿瘤（phyllode tumors，PTs）是乳腺纤维上皮性肿瘤的一种，在日常工作中并不少见，WHO关于其诊断标准的主观性给病理诊断工作带来不少问题，尤其是良性PTs或交界性PTs与乳腺纤维腺瘤（Fibroadenoma，FA）的鉴别诊断问题常令人困惑。一直以来，叶状结构的形成和间质过度生长这两项指标被视为PTs的主要诊断条件，也是不同版本WHO乳腺肿瘤分类所认同的的诊断标准，但多年前一位患者的特殊病程经过引起了笔者对该诊断标准的疑惑。十多年前，这位患者在外院被诊断为乳腺FA，手术切除后在同一部位又复发三次，均被不同医院诊断为FA（包括境外医院）。该患者首次至我院就诊时（第四次复发），按照WHO诊断标准，确实符合FA的形态特点，也同样被我们诊断为FA，但半年后该患者再次复发到我院手术。这位患者的多次复发引起了笔者的警觉和思考，通常，FA几乎不会复发、也几乎不会发生恶性转变，为什么这个患者的“良性”FA会发生多次复发？会不会是PTs？经过认真分析和判断，我们这一次给患者作出了“低度恶性纤维上皮性肿瘤”的诊断，经过随访，患者最终出现肺转移。那么，是良性FA转变成恶性PTs还是患者一开始就是PTs？带着疑问，笔者开始收集整理乳腺纤维上皮性肿瘤的复发病例进行追踪研究，最终发现：如果按照WHO诊断标准，相当一部分病例并不足以诊断为乳腺PTs，却出现复发甚至转移，而复发肿瘤表现出典型PTs的形态学特点，这说明迄今为止广为采用的WHO诊断标准可能需要慎重理解（尤其是WHO强调的间质过度增生形成叶状结构这一条）。通过对52例复发病例研究，我们发现至少还有五种早期PTs病理形态不出现叶状结构，以至于易被诊断为其它病变，导致较多PTs病例被漏诊、误诊。该研究被整理成纯形态学文章《Morphological features of 52 cases of breast phyllodes tumours with local recurrence》，并于2022年7月发表在《Virchows Archiv》杂志，强调易被忽视的五种早期乳腺PTs的形态学模式，现摘录文章中的部分内容介绍如下，请大家批评指正。
上皮样型PTs（具有上皮样特征的PTs）
结构扭曲、不规则的腺体与间质成分混杂分布，二者比例相当，HE观察下肌上皮不明显，腺体成分类似浸润性癌的生长模式，借助免疫组化可明确肌上皮的完整性以及腺上皮的反应性改变；真正的肿瘤细胞是穿插分布在腺体间的间质细胞，具有上皮样细胞的形态学特点（细胞核圆形、卵圆形，核仁可见，染色质粗，胞质少），细胞异型性明显，核分裂像易见，符合恶性肿瘤的性质，但未见间质过度生长或叶状结构的形成（图1 A和B）。肿瘤复发后，上皮样肿瘤细胞依然弥散分布于结构扭曲的腺体间，或者围绕腺体呈放射状排列，仔细寻找后可观察到肿瘤性间质细胞增生挤压导管上皮，形成典型叶状结构（图1 C和D）。
图1上皮样型PTs：原发肿瘤，腺体与间质成分混杂分布（A），腺体结构扭曲、肌上皮不明显，间质细胞异型性大，细胞核圆形、卵圆形，核仁可见，染色质粗，胞质少，核分裂像易见（B）；14个月后，肿瘤局部复发，可见典型叶状结构（C）和菊形团样结构（D），肿瘤细胞依然具有上皮样细胞形态特点。
富于腺体型PTs（具有丰富腺体的PTs）
这种类型的PTs早期具有可辨认的TDLU结构，腺管数量可增多，没有间质细胞的显著增生以及叶状结构的形成，常常被误诊为乳腺腺病或腺病瘤。但是与典型腺病不同之处在于在PTs小叶内间质与小叶外间质的分界线清晰，浅染的上皮间质联合区有不同程度的扩张，高倍视野下能观察到TDLU内间质细胞数量有所增多。复发后，上皮间质联合区扩大较前明显，伴有叶状结构的形成（图2）。
图2 富于腺体型PTs：原发肿瘤，TDLU结构较清晰，腺管数量多，间质细胞虽无显著增生，但上皮间质联合区突出，小叶内与小叶外间质分界清楚，推测为早期叶状肿瘤形态改变；15个月后，肿瘤第一次局部复发，虽然腺体数量仍然较多，但叶状结构的形成，间质细胞的增生以及核分裂像的出现均支持叶状肿瘤的诊断；7个月后，肿瘤再次复发，围绕腺管的上皮间质联合区持续扩大，联合区内间质细胞有异型性。
FA样型PTs（具有FA样特征的PTs）
FA有两种不同的生长模式：管周型和管内型；这种组织构象也经常出现在PTs内，相当一部分低级别PTs由于缺乏间质过度生长、叶状结构和容易辨认的细胞异型性而被诊断为FA，而二者间细微的差异就在于小叶内间质范围的扩大并挤压小叶外间质，以及小叶内幼稚间质细胞的增多。这种类型PTs在复发后，仍然具有与FA类似的生长模式，缺乏叶状结构，但是小叶内间质范围不断扩大，甚至失去可辨认的小叶外间质区域，间质细胞密度逐渐增高，细胞异型性随着肿瘤级别的增加而明显（图3）。
图3 FA样型PTs：原发肿瘤，间质成分挤压导管呈裂隙状结构，呈典型管内型生长模式改变，但上皮间质联合区扩大，小叶外间质受挤压，导管周围间质细胞增多，形态幼稚；9个月后，复发肿瘤中间质细胞弥漫增生，小叶外间质区域消失，肿瘤性间质细胞有异型性，核分裂像可见。
黏液样型PTs（具有黏液样特征的PTs）
显著黏液样变的背景中分布着稀疏的间质细胞是黏液样型PTs的主要特点，伴随分支的薄壁血管以及绳索样胶原，肿物边缘常常不规则，与周围正常组织穿插生长。上皮间质联合区消失，腺体被挤压呈裂隙状，肿瘤性间质细胞密度低，排列疏松，虽然没有显著的异型性，但是大部分病例都能查见少量核分裂像。复发后，变化最大的是肿瘤性间质细胞的增生程度以及异型程度，黏液样变仍然明显（图4）。
图4 黏液样型PTs：间质成分显著黏液样变，伴有纤细薄壁血管增生，梭形肿瘤细胞分布稀疏，虽然异型性不明显，但高倍镜下能查见个别核分裂像；82个月后，肿瘤局部复发，形成叶状结构，黏液样背景中肿瘤细胞密度有所增加，依然能查见核分裂像。
PASH（pseudohemangiomatoid stromal hyperplasia）样型PTs（具有PASH样特征的PTs）
产胶原的间质成分增生，可见大量血管样裂隙结构，裂隙衬覆扁平细胞，未见红细胞成分，即所谓假血管瘤样间质增生。该型PTs肿瘤性间质细胞可弥漫增生，与腺体比例失调，但同样缺乏典型叶状结构，上皮间质联合区结构消失。随着肿瘤复发次数增多，间质细胞产胶原能力下降，PASH结构消失，肿瘤细胞密度增加，逐渐形成叶状结构，伴随细胞异型性以及核分裂像的出现（图5）。
图5 PASH样型PTs：原发肿瘤，乳腺梭形间质细胞弥漫增生，可见胶原产物及血管样裂隙结构，小叶内及小叶外间质区域不可辨认；31个月后，肿瘤第一次局部复发，假血管瘤样结构明显，间质细胞密度增加；60个月后，肿瘤再次局部复发，伴有典型叶状结构的形成，肿瘤细胞过度生长，失去产胶原物质的能力，出现异型性。
总之，PTs的诊断及鉴别诊断主要依赖于多项主观组织学参数的对比分析，免疫组化及基因检测的诊断作用有限。目前，不同机构在对组织病理学特征的理解上存在一定分歧，诊断标准尚未达成统一。目前，间质过度增生和叶状结构被认为是PTs的基本诊断标准，但在我们这组复发病例中，大部分病例在原发病灶中没有表现出这两个特征。因此，通过与经典的PTs形态学特征相比较，我们提出PTs的五个不同的形态特征：上皮样、富于腺体、FA样、黏液样和PASH样。具有上皮样特征的PTs通常是交界性或恶性，复发间隔时间短；肿瘤性间质细胞表现出明显的异型性，类似于上皮细胞，而不是梭形细胞；同时，上皮和间质混杂分布，还需与浸润性乳腺癌、化生性癌或淋巴瘤等进行鉴别。富于腺体的PTs可能与腺病相似，肿瘤内腺体丰富，但局灶间质细胞增生、甚至呈编织状以及上皮间质联合区的扩张有助于识别PTs。FA样PTs确实很难与FA鉴别，然而，在回顾分析了作为对照组的50例典型的无复发FA的组织学特征后，我们发现PTs和FA二者除了叶状结构之外的形态学鉴别主要在于：FA的间质细胞分布均匀、常常伴随胶原产物或玻璃样变；相反，间质细胞不均质分布、终末导管小叶单位间质黏液样变性、核分裂象增多及小血管增生等，则支持PTs。细胞异型性不明显的黏液样PTs常被诊断为黏液样FA，但该类型肿瘤复发后往往是交界性或恶性，黏液样PTs可以找到核分裂象、形态幼稚的肿瘤细胞和丰富的分支薄壁血管，因此，不能仅仅依赖细胞异型性来区分黏液样变的PTs和FA。PASH样PTs既往被认为是PTs的一种伴随现象，但我们的病例显示PASH可能是PTs的早期结构形式之一。
综上所述，从这组复发后具有典型PTs形态特点的病例中可以发现，部分PTs的早期阶段缺乏间质细胞过度增生和叶状结构。因此，我们发现在评估纤维上皮性肿瘤的性质时，不宜过度依赖这两个组织学特征，而应更多地关注肿瘤细胞分布的异质性、肿瘤细胞的异型性及核分裂象等指标。此外，不同级别的肿瘤在形态上有一定重叠，甚至PTs和FA可能处于同一肿瘤中，需要注意判断。
作者简介
邵牧民
主任医师 教授
深圳市中医院病理科主任
深圳市医学会病理学分会副主委
深圳市医师协会病理医师分会会长
深圳市乳腺癌防治中心病理专家组组长
中华医学会病理学分会乳腺病理学组委员
中国抗癌协会肿瘤病理专委会乳腺病理学组副组长
联系客服
