病理医师“啃骨头”-骨肉瘤（一）

骨肉瘤的组织学表现具有高度异质性，且大部分情况下并无辅助诊断的标志物，因此病理诊断难度较大。日本国立癌症研究中心中央医院病理专家Akihiko Yoshida在《Surg Pathol Clin》杂志发表综述，详尽介绍了骨肉瘤亚型中的病理要点，且强调了有助于病理医师做出准确判断的组织学异质性问题，该文同时介绍了骨肉瘤分类及诊断方法中的相关新进展。

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骨科医师、肿瘤科医师、儿科医师、影像科医师、外科医师、放疗科医师、病理医师、病理技师、规培学员、在校医学生、患者、健康人群。

定义及分类

骨肉瘤是指直接产生骨或类骨质的骨恶性间叶性肿瘤。目前还没有关于肿瘤性骨组织或类骨质的最低数量要求，局灶产生即足以做出诊断。

骨肉瘤的分类是结合了其组织级别、与宿主骨的位置相关性、组织学表现而做出的。详见表1。

骨肉瘤分类

1. 1.     高级别中央型骨肉瘤

A：常见亚型：成骨细胞样，成软骨细胞样，成纤维细胞样

B：少见亚型：骨母细胞瘤样，软骨母细胞瘤样，硬化性，上皮样，小细胞性，软骨黏液纤维瘤样，未分化多形性肉瘤样，富于巨细胞，血管扩张型

1. 2.     骨旁骨肉瘤
2. 3.     低级别中央型骨肉瘤
3. 4.     骨膜骨肉瘤
4. 5.     高级别表面骨肉瘤
5. 6.     皮质内骨肉瘤
6. 7.     继发性骨肉瘤

高级别中央型骨肉瘤和高级别表面骨肉瘤组织学均为高级别，而骨膜骨肉瘤为中间级别，骨旁骨肉瘤和低级别中央型骨肉瘤为低级别。高级别表面骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、骨旁骨肉瘤均为骨表面，其他亚型骨肉瘤则发生于髓腔内。纯粹在骨皮质内的骨肉瘤极少见。

具体来说，高级别中央型骨肉瘤在所有骨肉瘤中占比超过90%，而其他病种属于罕见。“经典型”骨肉瘤的名称，从广泛用于高级别中央型骨肉瘤，不过不同研究和著作中的确切定义不一。最新版的世界卫生组织分类著作中，经典型骨肉瘤的名称似乎包括了所有高级别中央型骨肉瘤，但小细胞为主、血管扩张型为主的肿瘤除外。

高级别中央型骨肉瘤

临床特征

高级别中央型骨肉瘤男性多见，且发病最高峰为10-20岁。任何部位的骨均可受累，但近半数发生于膝关节周围（股骨或胫骨）。颌骨骨肉瘤则多见于年龄极大者，且相比颌骨外病例来说，可能病程更长一些。

骨肉瘤一般是活检确诊、新辅助化疗治疗，此后再广泛切除和辅助化疗。新辅助化疗后组织学显著有效（major histologic response，指可见肿瘤细胞数量<10%）是重要的预后指标。四肢的局部骨肉瘤患者约70%可存活，不过有转移者的5年生存率不足30%。最常见转移部位是肺和骨。跳跃性转移是一种罕见的播散，当前文献中报道其发生率不足5%。跳跃性转移是指原发肿瘤确诊时在同一骨内出现转移、或在跨越关节的骨内出现转移。

影像学特征

X线平片上，位于长骨的高级别中央型骨肉瘤一般以干骺端为中心、境界不清且常为偏心性病变。该肿瘤为溶骨性及硬化性混合的“虫蚀状”表现，但具体可从纯粹为溶骨性、至高度硬化性而不一，具有取决于肿瘤性骨组织的数量。

高级别中央型骨肉瘤内部呈疏松矿化，表现为棉花状或云絮状，是肿瘤性成骨所致。常有不连续的骨膜反应，如Codman三角；也可见针状及洋葱皮样反应。软骨母细胞型骨肉瘤可呈环状、拱形、斑点状钙化。新辅助化疗后的骨肉瘤常见体积减小、而硬化的程度增加。不过，部分肿瘤可能会迅速增大、且表现为血管扩张型改变。

图1.高级别中央型骨肉瘤的X线平片所见。（A）本例为境界不清的溶骨性及硬化性混杂肿瘤，位于股骨远端干骺端、偏心性，伴不连续的骨膜反应。（B）本例为高度硬化性肿瘤，病变中央位于胫骨干骺端，可见显著扩张及针状骨膜反应。

大体特征

高级别中央型骨肉瘤一般位于髓内，境界不清，棕褐色、肉质样，伴砂砾样钙化、坏死及出血。可见皮质外受累并有骨膜反应。化疗后的肿瘤会呈纤维水肿表现并伴坏死。

图2.高级别中央型骨肉瘤大体表现：本例为境界不清的灰褐色、肉质样肿瘤，位于股骨远端干骺端的髓腔内；可见骨皮质外的受累，并有骨膜反应。

关于高级别中央型骨肉瘤的更多病理特征，详见后述。

骨膜骨肉瘤

骨膜骨肉瘤为骨表面的中等级别成软骨性骨肉瘤，约占骨肉瘤的1%。该肿瘤发病年龄峰值为10-20岁，女性稍多见。该肿瘤最常见于股骨和胫骨的骨干或干骺端。影像学上，该肿瘤在紧贴骨膜下的骨皮质形成纺锤形肿物。

组织学上，骨膜骨肉瘤为非典型软骨呈分叶状生长，其间由非典型梭形细胞分隔、并伴肿瘤性骨形成。可有极少许骨髓侵犯。骨膜骨肉瘤中并无MDM2扩增及IDH突变，这两点分别与骨旁骨肉瘤、骨膜软骨瘤/软骨肉瘤不同。其他鉴别诊断还有显著的骨膜反应、高级别表面骨肉瘤。骨膜骨肉瘤一般广泛切除并化疗，但化疗效果并非生存的预测指标。骨膜骨肉瘤的预后要比经典型骨肉瘤好，5年生存率89%。

图3.骨膜骨肉瘤。（A）肿瘤在骨皮质形成纺锤形肿物，伴显著的骨膜反应；（B、C）组织学上，肿瘤位于隆起的骨膜下方；具体为恶性软骨细胞呈分叶状生长，其间有非典型、成骨的梭形细胞分隔。

高级别表面骨肉瘤

高级别表面骨肉瘤极为罕见，在骨肉瘤中所占比例不到1%，发生于骨表面。其年龄分布和性别分布与经典型骨肉瘤相似，一般发生于股骨、胫骨或肱骨的骨干、干骺端。临床生物学行为方面，高级别表面骨肉瘤类似经典型骨肉瘤。

影像学上，高级别表面骨肉瘤表现为骨表面境界不清的肿物，且呈绒毛状钙化。该肿瘤组织上与经典型骨肉瘤相似，大部分为成骨细胞样。骨髓受累缺失、或仅为极少许。

图4.高级别表面骨肉瘤。（A）该肿瘤位于骨皮质表面（图中下方为骨皮质）；（B）组织学上，高级别表面骨肉瘤大部分病例为高级别的成骨细胞性骨肉瘤。

高级别表面骨肉瘤需鉴别骨折骨痂、伴显著表面成分的经典型骨肉瘤、骨膜骨肉瘤、去分化骨旁骨肉瘤、骨外骨肉瘤。存在MDM2扩张，提示去分化的骨旁骨肉瘤。

继发性骨肉瘤

继发性骨肉瘤为发生于异常骨的骨肉瘤、或继发于外部原因的骨肉瘤。相关病因有骨的Paget病、骨梗死、放疗、假体等。

继发性骨肉瘤的组织学表现与经典型骨肉瘤无法区分；其临床治疗也相同，但预后一般要比原发骨肉瘤更差。

未完待续

参考文献

Yoshida A. Osteosarcoma: Old and New Challenges.Surg Pathol Clin. 2021;14(4):567-583. 

doi:10.1016/j.path.2021.06.003

doi:10.1016/j.path.2021.06.002