病理医师“啃骨头”-骨肉瘤（四）

前文主要围绕高级别中央型骨肉瘤展开，且相关内容也的确体现了骨肉瘤的高度恶性、组织学表现复杂等特点。其实，从临床生物学行为来说，也有某些预后相对好的骨肉瘤类型，如骨旁骨肉瘤。本期请看关于骨旁骨肉瘤及低级别中央型骨肉瘤的相关介绍。

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骨旁骨肉瘤及低级别中央型骨肉瘤

临床特征

骨旁骨肉瘤和低级别中央型骨肉瘤为低级别骨肉瘤，二者的区别在于肿瘤相对所在骨骼的位置。骨旁骨肉瘤发生于骨表面，表现为硬化的宽基底肿物，最常见累及股骨远端或胫骨近端。低级别中央型骨肉瘤发生于髓腔内，常见于长骨，如股骨及胫骨。这组肿瘤约占所有骨肉瘤的5%；女性稍多见，且发病年龄峰值为20-30岁，具体比高级别中央型骨肉瘤要迟10年左右。

该组肿瘤的术前时间一般长于经典型骨肉瘤，甚至可超过10年。低级别骨肉瘤生长缓慢，几乎无转移可能。广泛切除时，其10年总生存率超过80%。低级别中央型骨肉瘤约15%的病例会出现高级别进展，可在发病时或复发时，即所谓的“去分化”，但很多情况下为逐渐过渡、且高级别成分仍有成骨细胞分化。存在去分化意味着预后差，复发率高，且需进行标准化疗。低级别中央型骨肉瘤去分化和一开始就是高级别骨肉瘤的病例在生存方面似乎无差异，但前者化疗效果差。

影像学特征

骨旁骨肉瘤为界清、高度硬化的肿物，附着在宿主骨的骨皮质。低级别中央型骨肉瘤一般表现为干骺端的较大溶骨性及硬化性病变，具有小梁状表型，边界一般相对清楚、累及相邻骨皮质。活动性骨膜反应并不常见，除非进展为高级别骨肉瘤。

图14.骨旁骨肉瘤X线平片所见。本例为硬化性肿物，附着于股骨远端后方骨皮质的表面。

图15.低级别中央型骨肉瘤X线平片所见。本例为境界相对清楚、溶骨性及硬化性混杂的病变，位于股骨远端，伴轻度骨皮质受累及小梁状表现。

镜下特征

骨旁骨肉瘤及低级别中央型骨肉瘤的组织学表现类似，均为轻度非典型的长梭形细胞、呈束状增生，且肿瘤性骨组织中有明确的小梁。一般为平行排列的较宽表现，但也可较薄、且更不规则。骨旁骨肉瘤如果存在骨髓成分，则为脂肪性。可见伴不规则黏合线的Paget样骨组织。具有软组织侵犯和/或在宿主骨骨小梁之间渗透的表现。核分裂活性低。有些肿瘤主要为纤维硬化性组织而无基质产生。骨旁骨肉瘤中可有局灶软骨形成，且可在肿瘤周边形成软骨帽。去分化时常表现为高级别骨肉瘤，二者突然分界或逐渐移行。由于去分化成分对于预后有显著影响，因此低级别骨肉瘤评估中检出去分化病灶非常关键。部分肿瘤可主要为高级别骨肉瘤、仅有少许不明显的低级别前驱病变。

图16.（A）本例低级别骨肉瘤为纤维组织和明确的骨小梁构成，常呈平行排列；（B）纤维组织细胞数量轻至中度增加，形态为梭形、具有轻度非典型，呈束状排列。

图17.（左）低级别骨肉瘤部分病例在纤维水肿间质内有形态更不规则的骨组织，类似纤维结构不良。（右）少见情况下，低级别骨肉瘤局灶可并无骨形成，类似促纤维结缔组织增生性纤维瘤。

图18.（左）部分低级别骨肉瘤病例中有软骨分化，且如果发生于骨旁骨肉瘤的周边时，则类似骨软骨肉瘤（即有软骨帽）。（右）低级别骨肉瘤可进展为高级别骨肉瘤，这一现象称为“去分化”，图中右上角即为高级别成分。

分子遗传学特征

骨旁骨肉瘤和低级别中央型骨肉瘤常有涉及MDM2、CDK4基因的12q13-15区高水平扩增。MDM2扩增见于去分化成分。虽然大部分骨旁骨肉瘤具有MDM2扩增，但在极少数低级别中央型骨肉瘤中是无此扩增的，这类病例的遗传学特征还不清楚。

鉴别诊断

一般来说，FISH或其他方法检出高水平MDM2扩增有助于鉴别低级别骨肉瘤和类似病变。如无法进行遗传学分析，则低级别骨肉瘤中免疫组化MDM2、和/或CDK4阳性也有助于鉴别。

图19.低级别骨肉瘤中MDM2的检测。（A）大部分低级别骨肉瘤具有高水平的MDM2扩增（绿色信号为MDM2）；（B）免疫组化中MDM2阳性，是MDM2扩增的替代性指标。

纤维结构不良为界清病变，无小梁间侵犯或软组织侵犯。纤维结构不良一般为形态温和的卵圆形细胞、略呈席纹状生长，这与低级别骨肉瘤中细胞核深染的长梭形细胞、呈束状表现是不同的。纤维结构不良中一般无核分裂，这也和低级别骨肉瘤不同。纤维结构不良大部分病例都会有GNAS的活性突变，在低级别骨肉瘤中是缺失的。

紧邻骨皮质的骨化性肌炎可与骨旁骨肉瘤混淆。骨化性肌炎一般呈分带状表现，即中央为不成熟骨、周边为成熟骨，且有规则相连的骨小梁，小梁间富于血管。这些表现与骨旁骨肉瘤中骨小梁平行排列、间质为硬化表现是不同的。部分骨化性肌炎具有USP6基因重排，也与骨肉瘤不同。

软骨肉瘤也可能会类似骨旁骨肉瘤，因为周边有软骨分化。影像学上，软骨骨肉瘤与宿主骨的髓腔相连，而骨旁骨肉瘤则附着于完整的骨皮质。软骨肉瘤的颈部为脂肪性，且并无纤维组织和梭形细胞，除非伴骨折。

骨巨细胞瘤地诺单抗（denosumab）治疗后，常表现为束状的梭形细胞、并伴小梁状骨形成，此时可类似低级别中央型骨肉瘤。了解相关病史是鉴别的关键。发生于骨骺的骨巨细胞瘤境界清楚，且无小梁间的浸润和细胞核异型性。

低级别中央型骨肉瘤主要表现为纤维组织而无基质的时候，组织学与促纤维组织增生性纤维瘤或低级别纤维肉瘤无法区分：要诊断为后者，需进行MDM2检测，后者出现该阳性的几率要比低级别骨肉瘤更罕见。

由此前低级别骨肉瘤进展而来的高级别骨肉瘤很难与经典型骨肉瘤鉴别。年龄较大、患病时间较长、影像学表现不典型（如皮质受累、境界较轻）、此前相同部位有过“良性”骨肿瘤治疗病史，都要引起注意；且在此次标本或此前标本中确定有低级别成分，都可以明确诊断。检测MDM2扩增或免疫组化共表达MDM2和CDK4，都有助于鉴别。

全文完

参考文献

Yoshida A. Osteosarcoma: Old and New Challenges.Surg Pathol Clin. 2021;14(4):567-583. 

doi:10.1016/j.path.2021.06.003