四． 良性脂肪源性肿瘤
1.脂肪瘤
乳腺中最常见脂肪性肿瘤为经典型脂肪瘤，与其他部位的良性脂肪瘤并无区别。这类病变一般表现为表浅处可触及的肿物，这也与其皮下起源相符。其基本组织学特点为成熟脂肪组织，周围有薄的纤维包膜，病变内无导管及小叶单位。
粗针穿刺活检标本中可能无法明确诊断为脂肪瘤，绝经后乳腺标本中脂肪成分显著的小叶在粗针穿刺活检标本中也可有类似表现。乳腺脂肪瘤、尤其表现为乳腺深部或胸壁较大肿物时，应注意鉴别非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤。
图8. 乳腺梭形细胞脂肪瘤一例：脂肪瘤中伴形态温和的非脂肪性成分。
图9. 图8中病例免疫组化，梭形细胞成分CD34阳性。
2.血管脂肪瘤
乳腺血管脂肪瘤并不常见，位于乳腺皮肤及乳腺实质之间的皮下组织。临床可表现为多发病变，也可出现疼痛。组织学表现与其他部位的血管脂肪瘤类似：成熟脂肪组织中散在毛细血管簇，部分含有纤维性血栓。一般临床即可提示该诊断，且切除标本中可直接诊断。如血管成分显著多于脂肪成分，则病理诊断会有一定难度，需考虑到血管性肿瘤如高分化血管肉瘤的可能。临床病史、位于皮下、细胞核无异型性，均有助于避免诊断陷阱。
图10. 乳腺血管脂肪瘤，成熟脂肪组织中散在伴纤维素性血栓的毛细血管。
3.冬眠瘤
胸部是冬眠瘤相对常见的部位，腋下冬眠瘤也有报道；但乳腺冬眠瘤罕见，约占所有冬眠瘤的2%以下。其典型临床表现是缓慢生长的无痛性肿物。乳腺钼靶检查冬眠瘤与乳腺密度一致，超声表现为血供增加的界清、高回声病变。MRI检查T1及T2加权相中信号密度均介于骨骼肌及皮下脂肪组织之间。由于冬眠瘤中有大量线粒体，PET检查中FDG高吸收。
镜下肿瘤细胞的胞质为空泡状、嗜酸性，细胞核圆形、居中，符合棕色脂肪。棕色脂肪可仅为部分，也可大部分均为棕色脂肪。需要注意的是，冬眠瘤免疫组化中S100阳性，可能会因此而误判为颗粒细胞瘤。因此仔细判读HE染色切片中的形态特征非常关键。颗粒细胞瘤一般境界欠清，染色质虽为嗜酸性，但粗糙、颗粒状，而非冬眠瘤中微小空泡状。冬眠瘤为良性肿瘤，切除即可治愈。
五．恶性脂肪源性肿瘤
1. 非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤
乳腺中的脂肪肉瘤一般表现为恶性叶状肿瘤中的异源性成分，而并非真正的原发脂肪肉瘤。非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤可发生于乳腺实质，发生于胸肌内的肿物也可类似乳腺原发肿瘤。目前报道的乳腺非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤患者年龄19-76岁。根据其他部位非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤的研究，MRI中考虑该肿瘤的特点有增厚或结节性间隔，T2加权相中局灶高信号、无脂肪的区域，增强检查中可见明显病变区域。
非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤组织学表现为伴不规则纤维条带的成熟脂肪组织，散在多形性细胞及数量不等的疏松胶原性间质。细胞核的非典型可局灶、且难以发现，表现为血管周围、细胞核多形、深染的少许细胞。可有脂肪母细胞，但并非显著组织学特征。分化最佳的阶段，病例可仅轻度、甚至无异型性，类似脂肪瘤。因此对于类似病变建议广泛取材，以保证所有非典型区域均进行镜下检查。对于乳腺非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤来说，还应注意寻找上皮性成分，如存在则提示该肿瘤可能为恶性叶状肿瘤中的脂肪肉瘤成分。
非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤的细胞遗传学异常在于存在来自12号染色体长臂的多余环状染色体或巨大染色体，涉及12q13-15区及MDM2基因位点。因此FISH检测MDM2扩增阳性，则支持原发非典型性脂肪瘤性肿瘤/高分化脂肪肉瘤的诊断；而脂肪瘤或恶性叶状肿瘤中脂肪肉瘤成分并无MDM2的扩增。乳腺或胸壁深部的较大脂肪性肿瘤均应考虑FISH检测有无MDM2的扩增，尤其无乳腺上皮性成分、且肿瘤累及骨骼肌时。免疫组化检测MDM2和CDK4可视为分子检测的替代性指标，但根据本文原作者经验，免疫组化很难做到最优化，且判读有一定困难。
2.黏液样脂肪肉瘤
黏液样脂肪肉瘤是乳腺脂肪肉瘤中最常见的组织学类型，但乳腺原发的黏液样脂肪肉瘤极少见，应注意排除恶性叶状肿瘤来源或转移性病变。黏液样脂肪肉瘤容易转移至软组织所在的其他部位。已有一例下肢黏液样脂肪肉瘤单独转移至乳腺的病例报道。对四肢进行影像学检查可能有助于确定乳腺外的原发部位。
黏液样脂肪肉瘤的典型组织学表现为黏液样间质中散在小而深染的梭形细胞及纤细的分支状毛细血管网。脂肪母细胞的数量不一，一般表现在肿瘤结节的边缘，且有一个挤压细胞核的胞质内空泡。肿瘤级别较高时，可有小圆形细胞成分，细胞密度增加、肿瘤细胞核重叠、异型性增加，增殖活性增加。梭形细胞特征及多形性特征可仅为偶见。小圆细胞成分超过5%则考虑为预后不良因素。根据本文原作者经验，他们一般会在这类肿瘤诊断时对小圆细胞成分的比例进行评估。
黏液样脂肪肉瘤中特征性的细胞遗传学异常为累及FUS、DDIT3基因的t(12;16)易位。部分病例中融合基因为EWSR1而非FUS。疑难病例可通过FISH检测DDIT3基因重排以证实黏液样脂肪肉瘤的诊断，且对于标本数量不足或碎片状的粗针穿刺活检标本可能更有帮助。
3.多形性脂肪肉瘤
乳腺多形性脂肪肉瘤并不常见。如前所述，该肿瘤也可能是恶性叶状肿瘤的成分之一。罕见情况下可以是放射所致的肉瘤。该肿瘤形态学表现多样，可有梭形、多形性或上皮样等多种，最重要的特征性表现之一为常见怪异的多形性脂肪母细胞。这类细胞可仅局灶存在，因此需对病变充分取材、仔细检查，以找出其中的未分化成分、证实其谱系性特点。免疫组化对于诊断帮助不大，且上皮样亚型的多形性脂肪肉瘤表达细胞角蛋白反而会引起与低分化癌或化生性癌的混淆。目前多形性脂肪肉瘤并未发现有可辅助诊断的染色体易位。该肿瘤为高级别肉瘤，5年死亡率60%。
乳腺脂肪肉瘤的治疗方案为乳腺切除或广泛局部切除。目前尚未见腋窝淋巴结受累的报道，因此不建议对腋窝淋巴结进行切除或取样。远处转移及因此而致死多发生于确诊后2年内，且多见于高级别或组织学亚型为多形性的病例。
乳腺非上皮性病变-脂肪相关病变小结
乳腺中伴脂肪成分的良性病变有错构瘤、肌纤维母细胞瘤，罕见情况下也可见于纤维腺瘤。乳腺脂肪瘤及脂肪肉瘤并不常见，且脂肪肉瘤多表现为恶性叶状肿瘤的异源性成分。恶性叶状肿瘤中的高分化脂肪肉瘤成分与其他部位高分化脂肪肉瘤在分子遗传学上并无相似性，后者具有MDM2和CDK4的扩增。
参考文献
J.Jordi Rowe, Alison L. Cheah, Benjamin C. Calhoun.Lipomatous tumors of the breast: A contemporary review[J].Seminars in diagnostic pathology,2017,34(5):453-461.
DOI:10.1053/j.semdp.2017.05.008
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