不同癌种PD-1/PD-L1免疫治疗研究进展

随着精准治疗不断进展，继靶向治疗后，癌症免疫治疗在国内外飞速发展。尤其是程序性死亡受体1（PD-1）和（或）程序性死亡配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂，重塑了肿瘤治疗模式，在多种肿瘤治疗中均取得了显著的临床获益。研究表明，PD-1和PD-L1蛋白表达水平与PD-1/PD-L1抑制剂疗效呈正相关，是重要的预测标志物之一。

一、PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂（ICI）简介

PD-1是由活化的 T 细胞表达的重要“免疫检查点”受体，可以介导免疫抑制，在肿瘤免疫逃逸中起关键作用。肿瘤细胞中高表达PD-L1，与PD-1 结合后可抑制 T 细胞激活，从而使肿瘤细胞躲避免疫系统的识别与攻击。

图1  PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂作用机制

作用机制：针对 PD -1或PD -L1 设计特定的蛋白质抗体，阻止 PD -1和PD -L1 的识别过程，部分恢复 T细胞功能，从而使 T细胞杀死肿瘤细胞。

二、国内外批准上市的PD-1/PD-L1单抗药物

多项前瞻性临床研究结果，包括NCT01693562、Pacific、IMpassion130、Keynote024、CheckMate057以及BGB-A317-204等，均已充分证明在多种癌症类型相应适应症进行PD-1/PD-L1抑制剂治疗时得到获益。

目前，美国FDA已批准6款PD-1/PD-L1抑制剂用于临床治疗多种癌症类型，包括：纳武利尤单抗 , 帕博利珠单抗 和 西米普利单抗（抗 PD-1）; 阿替利珠单抗，阿维鲁单抗 和 度伐利尤单抗（抗 PD-L1）。中国NMPA已批准4款国产靶向PD-1单抗：特瑞普利单抗注射液、信迪利单抗注射液、卡瑞利珠单抗注射液和替雷利珠单抗注射液[1]。

三、不同癌种PD-1/PD-L1免疫治疗情况

1. 肺癌

2020年5月，美国FDA批准Tecentriq（atezolizumab）扩展适应症，单药一线治疗PD-L1高表达的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者，这些患者的肿瘤不携带EGFR或ALK基因变异[2]。这一批准，是基于名为IMpower110的多中心、随机、开放标签的临床试验结果。试验证明，与接受铂类药物化疗的患者相比，接受Tecentriq治疗的高PD-L1表达患者的总生存期（OS）得到统计学显著改善。Tecentriq组患者的中位OS为20.2个月，化疗组为13.1个月（HR=0.59；95% CI：0.40，0.89；p=0.0106）。同时，研究者评估的中位无进展生存期（PFS）在atezolizumab组为8.1个月，在含铂化疗组为5.0个月（HR=0.63；95% CI：0.45，0.88）[3]。

2. 胃食管癌

在以免疫检查点抑制剂为基础一线治疗胃癌和食管癌的研究中，CheckMate -649是迄今为止规模最大的随机、全球性III期研究。该研究评估纳武利尤单抗+化疗vs化疗一线治疗晚期胃癌/胃食管交界处癌/食管腺癌的疗效；结果显示，相比化疗，纳武利尤单抗+化疗在PD-L1 CPS≥5患者中显著延长了中位PFS（7.7 vs 6.1个月，P＜0.0001）和中位OS（14.4 vs 11.7个月，P＜0.0001），达到了主要研究终点。更令人满意的是，在PD-L1 CPS≥1和全人群中，纳武利尤单抗+化疗组同样做到了OS延长！   Opdivo组合疗法将死亡风险降低29%（HR=0.71，98.4% CI，0.59-0.86，p<0.0001）。

图2  CheckMate-649的生存期数据（图片来源：BMS官网）

3. 乳腺癌

晚期三阴性乳腺癌（TNBC）由于缺乏有效的治疗靶点，只能用传统化疗进行治疗，但疗效欠佳。IMpassion130 III期研究纳入902例初治的晚期TNBC患者，随机分为PD-L1单抗阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇组或安慰剂+白蛋白紫杉醇组[4]。本次结果显示，中位随访时间达到18.8个月时，在总人群中免疫联合组延长了中位OS（21 vs 18.7个月，HR 0.87，P=0.0770），展现出生存获益的趋势。在PD-L1表达阳性的亚组，阿替利珠单抗组将中位OS延长了7.5个月（25.4 vs 17.9个月），降低了33%死亡风险（HR 0.67），并将3年的生存率提高了14%（36% vs 22%）。

这意味着，使用阿替利珠单抗+白蛋白紫杉醇的晚期TNBC患者，超过三分之一可以活过3年，对于TNBC而言是个重大突破。

图3  IMpassion130研究的OS结果

4. 肝癌

卡瑞利珠单抗治疗晚期肝癌2年结果公布，患者持续缓解，生存获益

此前，一项多中心、开放标签、随机对照的II期临床研究显示，对于此前接受过治疗的晚期肝癌患者，卡瑞利珠单抗显示出潜在的抗肿瘤活性（ORR 14.7%，6个月生存率74.4%）以及良好的安全性[5]。该研究2年的随访结果显示，患者DoR率在12、18、24个月时，分别为68.3% (95%CI 47.7–82.2)、59.8% (95%CI 38.8–75.6)以及53.1% (95%CI 31.0–71.0)。患者的中位生存时间为14.2个月(95%CI 11.5–16.3)。18个月和24个月的生存率分别为41.3% (95%CI 34.6–47.9) 、33.7% (95%CI 27.3–40.2)。这一结果表明，在之后的随访过程中，接受过卡瑞利珠单抗治疗的晚期患者，展现出持续缓解、长期生存的潜力。

图4  卡瑞利珠单抗治疗肝癌的OS结果

5. 尿路上皮癌

6. 肾癌

CheckMate 9ER III期研究纳入了651例初治的晚期透明细胞肾癌（RCC）患者，一线使用纳武利尤单抗联合多靶点药物卡博替尼（cabozantinib）或舒尼替尼进行治疗[6]。入组患者中，19.7%为高危，57.6%为中危，22.6%为低危。

研究结果显示，纳武利尤单抗+卡博替尼达到了所有三项疗效评估终点。该组合将中位PFS显著延长了一倍（16.6 vs 8.3个月，HR 0.51，P＜0.0001）。在生存结果方面，降低了40%死亡风险，并且获益在各个危险因素分层和PD-L1亚组中都可见。该组合的一线治疗ORR达到55.7%，明显优于舒尼替尼组的27.1%，其中8.0%患者达到CR（舒尼替尼组为4.6%）。两组的中位DOR为20.2 vs 11.5个月。

图5  CheckMate 9ER研究的PFS结果

该研究显示，纳武利尤单抗+卡博替尼的疗效优于目前晚期RCC的一线标准治疗方案，潜力可期。

7. 黑色素瘤

8. 头颈癌

9. 结直肠癌

10. 淋巴瘤

11. 宫颈癌

四、不同癌种PD-L1检测抗体的选择

注：FDA：美国食品药品管理局；TC：肿瘤细胞；IC：免疫细胞；a.SP263被欧盟批准用于非小细胞肺癌帕博利珠单抗药物一线和二线以及Ⅲ期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断；FDA批准其用于非小细胞肺癌Ⅲ期患者度伐利尤单抗药物的补充诊断。

五、上海阿克曼病理PD-1/PD-L1检测流程

1.涵盖22C3、28-8、SP142和SP263 四种PD-L1抗体的检测流程如下：

检测标本类型：标准类型--经10%中性福尔马林固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本 （组织、蜡块、防脱白片）

检测报告周期：3个工作日

2.PD-1/PD-L1临床样本检测图谱（图片来源：上海阿克曼病理）

PD-1检测图谱：

PD-L1 22C3检测图谱：

PD-L1 28-8检测图谱：

PD-L1 SP142检测图谱：

PD-L1 SP263检测图谱：

研究表明，肿瘤突变负荷TMB和微卫星不稳定MSI与PD-1/PD-L1的表达有一定相关性，有条件者可同时检测。上海阿克曼病理也可提供相关检测服务，具体详情欢迎咨询。

参考文献：

[1]  中华肿瘤杂志, 2020,42(7):513-521.

[2] FDA approves atezolizumab forfirst-line treatment of metastatic NSCLC with high PD-L1 expression. RetrievedMay 18, 2020.

[3] Spigel D, de Marinis F, Giaccone G.et al. Ann. Oncol. 30(Suppl. 5), v915 (2019).

[4] Peter Schmid, Hope SRugo, SylviaAdams. et al. The Lancet Oncology. January 2020, Pages 44-59.

[5] Shukui Qin, Zhenggang Ren, ZhiqiangMeng. et al. Lancet Onc. 2020 Epub, Pages571-580

[6] T.K. Choueiri, T. Powles, M.Burotto. et al.Annals of Oncology.31(Suppl. 4), S1159 (2020).