肌张力障碍基因组学解析
肌张力障碍是世界发病率排名第三的运动障碍。统计发现，患者一级亲属的患病率为14~21%。国内各种类型肌张力障碍患病率高达39／10万。
概述肌张力障碍
肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于持续的或间歇的肌肉收缩，导致通常重复的动作和/或姿势异常。肌张力障碍通常有肢体扭曲，有典型发作动作，并且伴随震颤。肌张力障碍常常因自主运动引发或恶化，且伴有过度的肌肉活化。肌张力障碍临床上可以根据发病年龄、症状部位、发作周期和相关特征来分类（例如，孤立型肌张力障碍 -发病特征除了震颤就只有肌张力问题相关的运动异常；组合型张力障碍 -该病发作特征除了肌张力问题，还有其它运动障碍；复杂型肌张力障碍 – 该病有其他神经系统或全身性症状）。常用30岁作为早发性和迟发性肌张力障碍分类的年龄切点。在大部分病例中，肌张力障碍并发运动异常、姿势异常。一些肌张力障碍，如“睑痉挛”和“喉肌痉挛”，和姿势异常无关，它们的特征是在眼睑或喉部发生非自主收缩，分别影响了眼睑或喉的开关。
肌张力障碍的发病率
孤立型肌张力障碍在2012年的患病率约为16.43，其它类型的肌张力障碍，暂时没有系统性的研究数据。最常见的类型是成人发病型局部肌张力障碍。它是世界排名第三的运动障碍。在英国，大约有70000个受累者，其中还包含有8000名儿童和青少年（2012年统计数据）。根据另一项统计数据，遗传性肌张力障碍患者，其一级亲属的患病率为21%；散发型病例，其一级亲属的患病率为14%[2]。该病在国内的流行病学资料较少，有报告指明，国内全身性肌张力障碍患者为3．4万～10万，发病率为0．2／10万，各种类型肌张力障碍患病率为39／10万[3]。
肌张力障碍的原因
遗传性肌张力障碍可以通过遗传模式和基因或染色体位点进行分类。迄今为止，根据潜在的遗传原因，已明确分出12种以“DYT”命名的肌张力障碍（孤立型和组合型肌张力障碍）和多种复杂型肌张力障碍。
肌张力障碍常以常染色体显性模式遗传，较少以常染色体隐性模式或X-连锁模式遗传。
肌张力障碍分类
肌张力障碍在临床上可以根据发病年龄、症状部位、发作周期和相关特征来分类（表一）。临床分类含有该病的一些表型描述（例如，早发性全身性孤立型肌张力障碍，或儿童发病的局部孤立型肌张力障碍）。
按照发病年龄分
婴儿期（初生期-2岁）
儿童期（3-12岁）
青春期（13-20岁）
成年早期（21-40岁）
成年后期（>40岁）
按照受累部位分
肌张力障碍的类型
身体受累部位
受累细节（举例）
局部性
1
眼皮（眼睑）
口（嘴及下颔肌张力障碍，音乐家痉挛）
喉（内收肌张力发音困难“耳语发声困难”）
颈部（颈部肌张力障碍，以前称为痉挛性斜颈）
手和臂（书写痉挛）
节段性
≥2连续的肌肉群
轴向（颈部和躯干）
臂（一臂＆躯干；双臂±颈部±躯干）
股骨（一腿＆躯干；双腿±躯干）
多灶性
≥2不连续的肌肉群
脸部-臂（眼睑痉挛和书写痉挛）
偏身性
一侧手臂和腿
全身性（广泛性）
≥3
躯干及其他≥2部位 ；±腿受累
表一(受累部分）
按发病周期分
持续性：肌张力障碍在全天发作，其程度大致不变
职业特有（例如，音乐家的肌张力障碍，书写痉挛）
昼夜变化（例如，多巴反应性肌张力障碍）
阵发性：肌张力障碍/运动障碍突然发生并且有自限性（发病后会自己恢复，不需要特定治疗），一般由特定因素触发。
按相关症状分
孤立型肌张力障碍（之前称为“原发性肌张力障碍”）：可能具有震颤，除此以外，肌张力问题是该类疾病唯一的运动障碍。
组合型张力障碍（之前称为“肌张力障碍 ”）：该病发作特征除了肌张力问题，还有其它运动障碍；
复杂型肌张力障碍 （之前称为“继发性肌张力障碍”）：该病有其他神经系统或全身性症状；肌张力障碍也不一定是最突出的症状——甚至可能有些症状会相互冲突。
孤立型和组合型、复杂型肌张力障碍的病因学都有很多不同的归类，而“原发性”、”继发性”这些词会使人产生误解，因此不再继续使用。
按照病因学分
病因学下的分类又可以按照组织学改变（结构改变、退行性病变）和致病原因（遗传性、获得性、散发性[例如，不知道病因的疾病可归于散发性]）分类。
按遗传模式分
遗传性肌张力障碍可按照遗传模式和相关基因、染色体来分类。现今按照潜在的遗传因素可归类25种遗传性肌张力障碍。
一开始，这些单基因疾病被命名为DYT 数字/基因。数字的含义是这些表型被描述的次序。基因是指第一次在文献中出现的、研究人员发现的该病相关基因（表二）。然而这种命名方式由于表型的重叠会产生误解，现在已被淘汰。
分型
疾病全称
遗传性
基因/染色体位置
基因/染色体位点在文献中被确认的情况
DYT1
Early-onset generalized dystonia
常染色体显性
TOR1A
确认
DYT2
Autosomal recessive dystonia
常染色体隐性
未知
未经证实的;不知道是什么位点。遗传模式是根据集中出现的病例而确认的
DYT3
X-linked dystonia parkinsonism;“lubag”
X连锁
TAF1? / Xq13.1
TAF1突变的致病性未经证实
DYT4
“Non-DYT1” dystonia; whispering
dysphonia 2
常染色体显性
TUBB4A
由两个不同的机构在同一家族中各自发现的
DYT5a
Dopa-responsive dystonia; Segawa syndrome
常染色体显性
GCH1
确认
DYT5b
Dopa-responsive dystonia; Segawa syndrome
常染色体隐性
TH
确认
Dopa-responsive dystonia
常染色体隐性
SPR
经证实，没有按照DYT方式命名
DYT6
Adolescent-onset dystonia of mixed type
常染色体显性
THAP1
确认
DYT7
Adult-onset focal dystonia
常染色体显性
18p
未确认（自1996年第一例发现以来未曾重现过）
DYT8
Paroxysmal nonkinesigenic dyskinesia 1 (PNKD1)
常染色体显性
PNKD
确认
DYT9
Paroxysmal choreoathetosis with episodic
ataxia and spasticity
常染色体显性
SLC2A1
和DYT18是同一个
DYT10
Paroxysmal kinesigenic choreoathetosis
(PKD1) and infantile convulsions
常染色体显性
PRRT2
确认
DYT11
Myoclonus-dystonia
常染色体显性
SGCE
确认
DYT12
Rapid-onset dystonia-parkinsonism 4
常染色体显性
ATP1A3
确认
DYT13
Multifocal/segmental dystonia
常染色体显性
1p36
未经证实的（自2001年第一例发现以来未曾重现过）
DYT14
Dopa-responsive dystonia, Segawa syndrome
常染色体显性
GCH1
撤回。错误位点（和DYT5a是同一个）
DYT15
Myoclonus-dystonia
常染色体显性
18p11
未经证实的（自2002年第一例发现以来未曾重现过）
DYT16
Young-onset dystonia-(parkinsonism)
常染色体隐性
PRKRA
未经证实的（自2008年第一例报告以来未曾再出现过双等位基因致病变异）
DYT17
Autosomal recessive primary dystonia
常染色体隐性
20p11.22-q13.12
未经证实的（自2008年第一例发现以来未曾重现过）
DYT18
Paroxysmal exertion-induced dyskinesia 2
常染色体显性
SLC2A1
确认
DYT19 4
Episodic kinesigenic dyskinesia 2 (PKD2)
常染色体显性
16q
未经证实的（和w/ PKD1临床上有重叠；非常接近DYT10的致病位点）
DYT20 5
Paroxysmal nonkinesigenic
dyskinesia 2 (PNKD2)
常染色体显性
2q
未经证实的（与PNKD1临床上有重叠，非常接近DYT8的致病位点）
DYT21 5
Late-onset pure dystonia
常染色体显性
2q14.3-q21.3
未确认[2011首次报导]
DYT22
OMIM或PubMed均没有报导
一种没有特定描述的肌张力障碍类型；可能有些文献有保留有这种疾病类型
DYT23
Adult onset cranial-cervical dystonia
常染色体显性
CIZ1
未经证实
DYT24
Adult onset cranial-cervical dystonia
常染色体显性
ANO3
未经证实
DYT25
Adult onset cranial-cervical dystonia
常染色体显性
GNAL
确认
表二 之前的（单基因）遗传性肌张力障碍/运动障碍的命名系统（DYTs）
由于DYT命名法产生了一些争议（表二），所以后来使用了新的命名法：DYT（为提示主要的临床症状） 基因或者染色体位点（表三）。在这种新的命名方式中，对于那些可能致病但是证据不足以确认致病的基因不再纳入名字中。
新的推荐使用的命名法
肌张力障碍类型
DYT名
基因
新名和表型分类
遗传模式
对表型的解说
孤立型
DYT1
TOR1A
DYT-TOR1A
常染色体显性
早发性全身性肌张力障碍
DYT6
THAP1
DYT-THAP1
常染色体显性
混合型青少年发作性肌张力障碍
DYT25
GNAL
DYT-GNAL
常染色体显性
成人发病的颅颈部肌张力障碍
组合型
肌张力障碍 帕金森症
DYT3
TAF1
DYT-TAF1 4
X连锁
DYT5a
GCH1
DYT-GCH1
常染色体显性
多巴反应性肌张力障碍
DYT5b
TH
DYT-TH
常染色体隐性
多巴反应性肌张力障碍
无
SPR
DYT-SPR
常染色体隐性
多巴反应性肌张力障碍和认知障碍
DYT12
ATP1A3
DYT-ATP1A3
常染色体显性
快速发作性肌张力障碍 - 帕金森
肌张力障碍 肌阵挛
DYT11
SGCE
DYT-SGCE
常染色体显性
阵发性肌张力障碍 运动障碍
DYT8
PNKD
DYT-MR-1
常染色体显性
非运动源性阵发性运动障碍（PNKD）
DYT10
PRRT2
DYT-PRRT2
常染色体显性
运动源性阵发性运动障碍（PKD）
DYT18
SLC2A1
DYT-SLC2A1
常染色体显性
阵发性劳累引起的运动障碍
表三 遗传性（单基因）孤立型肌张力障碍/组合型肌张力障碍/运动障碍（DYTs）
不同人群突变频率分析
中国人的万人基因组项目的数据，查找中国人群在这些基因上的位点，表五中列出了突变频率高于1%的位点（表四），去除了Clinvar中的良性突变和预测功能软件预测的良性变异，我们得到可能和肌张力障碍相关的中国人群的基因突变谱（表五）。TOR1A 基因上的rs1801968突变——从3260个等位基因中测量，得到中国人群的基因频率8.16%。据中国人群210个病人研究【4】，这一疾病这一位点与一型肌张力障碍无关，但与书写痉挛有关。rs1801968位点已经在最近的一篇研究肌张力障碍症的文章中【5】表明与书写痉挛有关，隐性相关的P值等于0.00009，显性相关的P值等于0.003。rs1801968位点可能将会与其他位点形成复合突变导致肌张力障碍症，我们寻求合作伙伴证明这个假设。rs45471299和rs80338892已被查明在欧洲人群中与婴儿颤抖有关导致隐性遗传的肌张力障碍症【6】，但在中国人群中的基因频率极低<0.0007。
基因信息
ClinVar
1000genomes
卫吉尔中国万人基因组数据
染色体
基因
dbSNP:ID
蛋白变化
临床意义
相关疾病
东亚人
欧洲人
非洲人
美国人
南亚人
中国人
样本
2
TMBIM1
rs2292553
p.P21L
0.6161
0.5835
0.059
0.5058
0.6278
0.5587
2352
2
PNKD
rs141506076
p.R187Q
0.0089
0.002
0
0.0014
0
0.011
2548
9
CIZ1
rs57561786
p.A481V
0.0198
0
0
0
0
0.0181
3254
9
DNM1
rs61757224
p.L16M
0.1012
0.001
0.0023
0.0058
0.0307
0.0627
2074
9
TOR1A
rs1801968
p.D216H
PATHOGENIC
Dystonia_1
0.0556
0.1382
0.0023
0.1095
0.1483
0.0816
3260
11
TH
rs6356
p.V112M
BENIGN
Segawa_syndrome
0.7877
0.4026
0.1014
0.3919
0.5634
0.6748
3180
16
PRRT2
rs79182085
p.P138A
OTHER
not_specified
0.1002
0.002
0
0.0216
0.0307
0.0644
2904
16
PRRT2
rs79568162
p.D147H
BENIGN
not_specified
0.0149
0
0
0
0
0.0133
2858
表四：不同人群肌张力障碍相关基因高频突变分析
dbSNP:ID
基因频率·
样本数
Chr
Pos
Ref
Alt
Gene
Protein
rs200292529
0.0003
3126
2
218278552
C
A
TMBIM1
p.V146F
rs756386538
0.0003
3138
2
218280055
G
A
TMBIM1
p.R92W
rs745434057
0.0004
2402
2
218282077
G
A
TMBIM1
p.P22L
rs761550458
0.0003
3248
2
218340778
C
A
PNKD
p.H172Q
rs777805823
0.0004
2542
2
218341584
G
A
PNKD
p.R192Q
rs770554662
0.0003
3246
9
128178792
G
A
CIZ1
p.S502L
rs200687531
0.0006
3154
9
128179224
G
A
CIZ1
p.P358L
rs773783827
0.0009
3244
9
128180503
G
A
CIZ1
p.P265S
rs201368848
0.0006
3252
9
129814202
A
C
TOR1A
p.L257V
rs1801968
0.0816
3260
9
129818622
C
G
TOR1A
p.D216H
rs765644033
0.0003
3282
9
129822735
G
A
TOR1A
p.T97M
rs201616746
0.0003
3090
11
2164301
G
A
TH
p.R507W
rs1800033
0.001
3124
11
2164325
C
T
TH
p.V499M
rs45471299
0.0003
3134
11
2164339
G
A
TH
p.T494M
rs575326605
0.0006
3270
11
2165338
G
A
TH
p.R441W
rs371488205
0.0008
2540
11
2167481
C
T
TH
p.D248N
rs202149985
0.0074
2966
11
2167883
G
C
TH
p.I240M
rs80338892
0.0007
3036
11
2167905
C
T
TH
p.R233H
rs771610752
0.0008
2648
11
2168614
G
A
TH
p.R153X
rs573547573
0.0003
3204
11
2171744
G
A
TH
p.R15C
rs202077903
0.0003
3192
11
26534463
A
G
ANO3
p.I293V
rs573368691
0.0003
3242
11
26542041
A
G
ANO3
p.Y376C
rs200696532
0.0021
3398
11
26561205
G
A
MUC15
p.P316S
rs777387236
0.0003
3280
11
26660404
G
A
ANO3
p.R969Q
rs76335820
0.0004
2452
16
29813701
C
A
PRRT2
p.P216H
rs76335820
0.0008
2452
16
29813701
C
T
PRRT2
p.P216L
rs539524685
0.0007
2890
16
29814612
C
T
PRRT2
p.L387F
rs772266110
0.0003
3516
18
11881082
G
A
GNAL
p.D442N
rs776093280
0.0022
3150
X
71460694
C
T
TAF1
p.R1786C
rs147517498
0.0006
3136
X
71460710
A
G
TAF1
p.N1791S
表五：中国人群可能的肌张力障碍致病性突变
复杂型肌张力障碍
复杂疾病分类
疾病全称
疾病中文名
遗传方式
基因
神经退行性疾病
Huntington disease (Westphal variant
(juvenile- or childhood-onset HD)
亨廷顿病（韦斯特法尔变型
（juvenile-或儿童期发病HD））
常染色体显性
HTT
Huntington disease-like 2
亨廷顿病样2
常染色体显性
JPH3
Chorea-acanthocytosis (ChAc)
舞蹈病 - 棘红细胞增多症(ChAc)
常染色体隐性
(也可能是常染
色体显性)
VPS13A
McLeod neuroacanthocytosis
syndrome (MLS)
麦克劳德神经棘红细胞综合征
（MLS）
X连锁
XK
Neuronal intranuclear
inclusion disease
神经核内包涵体病
常染色体显性
和散发性
未知
Rett syndrome
Rett综合征
X连锁
MECP2
Parkin type of early-onset
Parkinson disease
Parkin型早发性帕金森病
常染色体隐性
PRKN (PARK2)
DRPLA (dentatorubral-
pallido-lysian atrophy)
DRPLA
常染色体显性
ATN1
脑钙化疾病
Primary familial brain calcification
原发性家族性脑钙化病
常染色体显性
SLC20A2, PDGFRB,
PDGFB
铜代谢障碍
Wilson disease
Wilson病
常染色体隐性
ATP7B
锰代谢紊乱
Dystonia/parkinsonism,
hypermanganesemia,
polycythemia,
and chronic liver disease
肌张力障碍/帕金森，
高锰血症，红细胞增多症，
慢性肝病
常染色体隐性
SLC30A10
神经变性疾病
与脑铁积聚
（NBIA）
Pantothenate kinase-associated
neurodegeneration (PKAN)
泛酸激酶相关性神经变性（PKAN）
常染色体隐性
PANK2
PLA2G6-associated neurodegeneration
(PLAN)
PLA2G6相关性神经变性（PLAN）
常染色体隐性
PLA2G6
Mitochondrial membrane
protein-associated
neurodegeneration (MPAN)
线粒体膜蛋白相关的神经变性
(MPAN)
常染色体隐性
C19orf12
Fatty acid hydroxylase-associated
neurodegeneration
脂肪酸羟化酶相关的神经变性
常染色体隐性
FA2H
Beta-propeller protein-associated
neurodegeneration (BPAN)
β-螺旋桨蛋白相关的神经变性
（BPAN）
X连锁
WDR45
Neuroferritinopathy
神经铁蛋白病
常染色体显性
FTL
Aceruloplasminemia
低铜蓝蛋白血症
常染色体隐性
CP
Woodhouse-Sakati syndrome
Woodhouse-Sakati综合征
常染色体隐性
DCAF17
脂质贮积症
Niemann-Pick disease type C
(dystonic lipidosis)
尼曼 - 皮克病C型
（肌张力障碍型脂沉积症）
常染色体隐性
NPC1, NPC2
Neuronal ceroid-lipofuscinoses
神经元蜡样脂褐质沉积症
常染色体隐性;
成人发病型是
常染色体显性、
常染色体隐性
PPT1, TPP1, CLN3,
DNAJC5, CLN5, CLN6,
MFSD8, CLN8,
CTSD, GRN, ATP13A2,
CTSF, KCTD7
Fucosidosis
岩藻糖苷贮积症
常染色体隐性
FUCA1
神经类脂增多症
Arylsulfatase A deficiency
芳基硫酸酯酶A缺乏症
常染色体隐性
ARSA
溶酶体贮积病
GM1-gangliosidosis
GM1神经节苷脂沉积病
常染色体隐性
GLB1
GM2-gangliosidosis, AB variant
GM2神经节苷脂沉积病，AB变种
常染色体隐性
GM2A
Krabbe disease
克拉伯病
常染色体隐性
GALC
脑白质营养不良
Pelizaeus-Merzbacher disease
佩-梅病
X连锁
PLP1
Creatine deficiency syndromes
肌酸缺陷综合症
SLC6A8, GAMT, GATM
嘌呤代谢紊乱
Lesch-Nyhan syndrome
莱-尼综合征
X连锁
HPRT1
线粒体疾病
Mitochondrial DNA-associated
Leigh syndrome and NARP
线粒体DNA相关Leigh综合征
和NARP
线粒体，
常染色体隐性
mtDNA突变; 核基因
Leber hereditary optic neuropathy (LHON)
莱伯遗传性视神经病（LHON）
线粒体
mtDNA突变
MELAS (mitochondrial encephalomyopathy,
lactic acidosis, and stroke like episodes)
MELAS（线粒体脑肌病，
乳酸性酸中毒和卒中样发作）
线粒体
mtDNA突变
MERRF (myoclonus epilepsy associated
with ragged red fibers)
MERRF（与破碎红纤维
相关联的肌阵挛性癫痫）
线粒体
mtDNA突变
POLG-related disorders
POLG相关疾病
常染色体显性，
常染色体隐性
POLG
Deafness-dystonia-optic neuronopathy
syndrome (Mohr-Tranebjaerg syndrome)
耳聋-肌张力障碍-视神经病综合征
（Mohr-Tranebjaerg综合征）
X连锁
TIMM8A
有机酸尿症
Glutaric aciduria type 1
1型戊二酸尿症
常染色体隐性
GCDH
D-2-hydroxyglutaric aciduria
D-2羟基戊二酸尿症
常染色体隐性
D2HGDH
Methylmalonic acidemia
甲基丙二酸血症
常染色体隐性
MUT, MMAA, MMAB,
MCEE, MMADHC
氨基酸尿
Homocystinuria caused by cystathionine
β-synthase deficiency
胱硫醚β合成酶缺乏引起
的高胱氨酸尿症
常染色体隐性
CBS
Phenylketonuria
苯丙酮尿症
常染色体隐性
PAH
Hartnup disorder
Hartnup障碍
常染色体隐性
SLC6A19
生物素代谢紊乱
Biotinidase deficiency
生物素酶缺乏症
常染色体隐性
BTD
硫胺素代谢紊乱
Biotin-thiamine-responsive
basal ganglia disease
生物素-硫胺素-响应基底节疾病
常染色体隐性
SLC19A3
半乳糖代谢紊乱
Classic galactosemia and
clinical variant galactosemia
典型半乳糖血症和临床
变异半乳糖血症
常染色体隐性
GALT
发病不确定性脑病
Aicardi-Goutières syndrome
Aicardi-Goutières综合征
常染色体显性，
常染色体隐性
TREX1, RNASEH2B,
RNASEH2C, RNASEH2A,
SAMHD1, ADAR
表六 复杂型肌张力障碍分类和致病基因
诊断
肌张力障碍的诊断是基于典型症状、详细病史和家族病史，以及全面的临床评估来确诊的。运动障碍专家的评估可能有助于确定肌张力障碍的诊断。也有多方面的、专门的测试来排除其它疾病。实验室检测才能最终确诊肌张力障碍。分子遗传学检测可以确认的肌张力障碍的某些遗传形式。分子遗传学检测可以检测特定的已知的致病基因突变，但这种方式只有在专门的实验室才能进行诊断。 肌张力障碍的冶疗都是基于临床的判断，根据患者的奇异姿态来判断——例如：肌张力异常姿势拮抗（geste antagoniste，指在做一些自主运动的时候会减轻运动障碍）；肌肉收缩过度（overflow，是指在运动时伴随着其它无关肌肉的收缩）；镜像运动异常（mirror movements，是指不受累的身体肌肉在运动时出会做出某些受累肌肉一样的“肌张力障碍型姿势”）。
一般来说，不需要检测原发性肌张力障碍。例外是“未知病因的早发性肌张力障碍”（<30岁），这种病需要考虑DOPA-反应性肌张力障碍或者Wilson疾病，早点诊断可能会改变整个冶疗策略，进而改变一生。因此，至少要检测血浆铜离子、血浆铜蓝蛋白，也许也要检测左旋多巴。实际上，MRI和基因检测（TOR1A和THAP1突变）也是常常使用的诊断参考。此外，血浆锰离子也最好考虑检查一下。
关于神经成像，MRI通常是选择的方式，但是可能需要二次CT来准确地将钙与基底神经节中的铁沉积区分开来。多巴胺转运蛋白（DaT）扫描可能有助于区分DOPA反应性肌张力障碍或快速发作肌张力障碍-帕金森综合征（这些病患的DaT扫描是正常的）与其它继发性肌张力障碍并发帕金森综合征【7】。
治疗
目前常用于治疗肌张力障碍的口服药物包括抗胆碱能药物、巴氯芬、苯二氮卓类药物、多巴胺调节剂、肉毒杆菌毒素(BoNT)以及其他的肌肉松弛剂。鉴于中药可以改善部分液循环，促进脑部发育。目前中医最可取
