2022 Best of ECCO中外交流峰会，听国内外顶级IBD专家畅谈炎症性肠病诊疗新趋势。
炎症性肠病（IBD）在我国的发病率不断增加，已成为消化科临床诊治的老大难问题。随着对疾病的深入了解、诊断技术发展以及新的治疗方案不断涌现，IBD的诊断和治疗水平得到了很大提高。2022年3月26日，由武田医学部主办的2022 Best of ECCO峰会以线上形式成功召开，会议聚集了中外多位顶级IBD领域专家，解读来自第17届欧洲克罗恩病和结肠炎组织大会（ECCO 2022）的IBD领域最新进展。其中意大利米兰Vita-Salute San Raffaele大学Silvio Danese教授和上海交通大学医学院附属仁济医院冉志华教授分别就“ECCO 2022热点回顾”和“ECCO 2022 IBD精准医疗”两个话题分享了当前IBD领域仍存在临床未满足需求和精准医疗预测、评估及个体化治疗探索的新进展，本期内容整理了两位教授分享的学术内容精粹，供广大IBD临床医师参考。
1.真实世界数据：缓解期IBD患者慢性腹痛的影响因素[1]
慢性腹痛是缓解期IBD患者的常见症状，但其病因未明，一项前瞻性真实世界队列研究评估了与缓解期IBD患者腹痛相关的临床、生活方式和心理学因素，在三个月内评估基于疾病活动度、生活方式和心理学因素（如抑郁、焦虑、压力和生活事件等）的患者报告结局，采用多变量回归模型分析伴或不伴慢性腹痛的缓解期IBD患者。结果表明，559例患者中，429例（76.7%）达到生化缓解，其中198例（46.2%）伴慢性腹痛，这些患者较不伴腹痛患者的压力、疲劳、抑郁和焦虑症状，以及生活事件发生率显著更高（表1）。多变量分析表明，女性（校正比值比aOR 2.58）、病程更短（＜10年aOR 2.31）、身体质量指数更高（aOR 1.06）等和慢性腹痛显著相关，与调节焦虑和抑郁症状相关的单变量为压力。
表1 伴或不伴慢性腹痛的缓解期IBD患者的心理因素
2.真实世界数据：病变部位对中重度克罗恩病（CD）疾病负担的影响[2]
CD病变部位对疾病进程和并发症的影响尚不清楚。一项真实世界研究分析了2014年11月-2015年3月以及2017年9月-2018年1月两个时间段的来自美国和欧洲五国IBD医生和IBD患者点对点调查的数据，结果包括患者报告的疼痛、睡眠障碍和疲劳水平，采用线性回归模型评估潜在共变量如年龄、性别和回肠（IL）、回结肠（IC）及结肠（CO）三个部位的影响。结果发现，回肠和回结肠型患者较结肠型患者应用生物制剂的比例更高，且症状负担更重（除直肠紧迫感外），回肠型患者的总体症状和严重程度方面的疾病负担更严重。三组患者的简版IBD生活质量问卷（SIBDQ）和健康指数量表（EQ-5D）评分相似（图1）。
图1 不同病变部位对CD患者疾病负担的影响
3.欧洲真实世界调研：来自溃疡性结肠炎（UC）患者疾病负担的洞察[3]
UC患者为达到疾病控制和疾病缓解的终极治疗目标，需要进行终生管理。但现有的治疗方案无法满足患者达到完全疾病控制的要求，影响患者的健康相关生活质量（HRQoL）。一项真实世界研究，对2020年10月-2021年3月法国、德国、意大利、西班牙和英国的IBD医生和患者进行了点对点调查，评估缓解期和非缓解期中重度UC患者的疾病负担，包括残余疾病症状和生活质量损伤。使用改良Mayo评分定义缓解期患者，采用倾向性评分比较缓解期和非缓解期患者。结果发现，74%的患者报告了存在腹痛、疲劳、排便紧迫感等相关症状，治疗起始后，患者报告未改善性功能、睡眠障碍、疲劳、夜间紧急情况和激素使用未减少的比例分别为54%、47%、33%、27%和22%。37%的患者对治疗方案的效果不满意或需要更好控制，常见原因包括疗效不佳（30%）和症状未控制（30%）。满意或不满意的原因见图2。
图2 患者满意和不满意/相信可达到更好疾病控制的患者报告症状
502例患者中，66%处于缓解期，且报告仍存在疼痛、疲劳等症状。尽管通过SIBDQ和EQ-5D评估的缓解期患者的HRQoL更佳，但评分尚未达到最佳值。该研究提示对于UC管理还需要更全面的治疗以达到临床缓解。
上述研究对IBD患者的症状和疾病负担影响因素进行了深入分析，表明IBD临床管理中仍存在较多未满足的需求。
ECCO 2022 IBD精准医疗
——评估、预测及个体化治疗探索
1.精准评估：疾病监测新手段
ECCO-ESGAR指南推荐肠道超声（IUS）用于IBD诊断和监测[4]，可以检测非特异性的病理特征如肠壁增厚、肠壁回声模式改变等，最常用的参数是肠壁厚度。一项哥本哈根多中心、前瞻性队列研究发现，IBD诊断时的IUS活动性似乎能够预测短期疾病结局[5]。诊断时，高IBUS-SAS与主要疾病事件相关，如开始生物制剂治疗、IBD相关肠道切除术和IBD相关住院。此外，3个月后IBUS-SAS降低反映了治疗应答。TRUST BEYOND一年中期分析结果发现[6]，与仅达到早期临床缓解的患者相比，在第12周达到复合终点临床缓解和透壁应答的IBD患者1年后的结局更好。前瞻性PICaSSO多中心研究旨在开发一种人工智能（AI）系统，用于客观评估内镜下疾病活动，并预测白光内镜（WL）和电子染色内镜（VCE）视频相关的组织学缓解。结果表明，该AI系统可准确识别视频中的内镜缓解并准确地预测组织学缓解（表2）[7]。
表2 首个用于检测UC内镜和组织学缓解的电子染色内镜AI系统效能[7]（点击放大）
2.精准预测：生物标志物的应用
▌ 疾病监测
粪钙卫蛋白（FC）是是IBD肠道炎症敏感的标志物，FC与内镜下疾病活动密切相关，2021年版STRIDE II共识将FC下降至可接受的范围推荐为IBD患者的中期治疗目标[8]。一项研究纳入在初级保健中进行FC检测且接受结肠镜检查的852例IBD患者[9]，结果显示，使用FC阈值＞600μg/g，或50-600μg/g伴直肠出血，CRP升高或IBD家族史中的一项或多项，将大大减少结肠镜检查的次数，对IBD诊断的影响极小。此外，对接受小肠胶囊内镜（SBCE）检查的89例L1型CD患者分析结果表明[10]，FC是术后内镜复发的准确替代标志物，FC阈值100µg/g似乎具有最佳的总体准确度。
▌ 疗效预测
本次2022 ECCO会议上生物标志物预测治疗效果持续受到关注。对来自GEMINI I和II试验的100名IBD患者外部评估了血清嗜酸性粒细胞趋化因子-1（eotaxin-1）对维得利珠单抗（VDZ）诱导治疗应答的预测价值[11]，结果表明，VDZ诱导治疗应答者的基线嗜酸性粒细胞黏膜计数显著高于原发无应答者（69 vs 24嗜酸性粒细胞/hpf，P＜0.01），基于黏膜嗜酸性粒细胞计数的最终预测模型显示AUC为0.90，提示非炎症性升结肠活检中的黏膜嗜酸性粒细胞丰度可预测IBD患者中的VDZ诱导治疗应答。另一项研究评估了中性粒细胞活性、黏膜损伤和细胞外基质（ECM）重塑的生物标志物是否可作为预测CD患者对VDZ长期应答的无创生物标志物[12]。结果显示，与有应答者相比，无应答者的基线生物标志物水平显著更高（均为P＜0.05），所有标志物都能够预测对VDZ的应答（P均＜0.05），表明中性粒细胞活性[CPa9-HNE（血清钙卫蛋白）]和黏膜损伤（C1M、C3M、C4M、C4G、C6Ma3、PRO-C4和PRO-C3）的血清生物标志物基线水平可能能够预测CD患者对VDZ的长期应答。
3.迈向个体化：探索新型标志物
此外，在新型标志物方面也有很多新的发现。分析79例临床活动性IBD患者和28例无IBD的对照者的血液和活检样本发现[13]，血清和黏膜丝氨酸蛋白酶抑制剂E1（Serpin E1）水平与内镜下疾病活动度相关（P＜0.01，Cut-off：22ng/mL，n=50，灵敏度80.0%，特异性60.0%，准确性74.0%），反映了IBD的内镜下活动，可用于随访疾病活动和治疗应答。一项前瞻性队列研究共纳入100例IBD患者和400例对照[14]，通过糖蛋白（Glyc-B、Glyc-F和Glyc-A）NRM光谱法分析血清样本。与对照组相比，IBD患者的糖蛋白浓度显著升高（P＜0.001），且IBD患者中代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）糖蛋白浓度最高（P＜0.001），与对照组无重叠（表3）。提示核磁共振波谱检测的蛋白质糖基化可作为炎症性肠病活动和代谢并发症的生物标志物。
表3 糖蛋白浓度与IBD活动度和的代谢并发症的关系
来自ECCO 2022的最新研究对IBD患者的症状和疾病负担影响因素进行了深入分析，表明IBD临床管理中仍存在较多未满足的需求。此外，精准医疗关于超声作为疾病评估新技术、生物标志物应用于疾病监测和疗效预测和个体化治疗探索新型标志物等方面也有了更多新发现，未来可更好助力IBD的诊疗管理。参考文献：
[1]Rezazadeh Ardabili,A.,et al.ECCO 2022 DOP07.
[2]M Sikirica,et al.ECCO 2022 P152.
[3].Burisch PhD,et al.ECCO 2022 P293.
[4]Maaser C,et al.J Crohns Colitis.2019 Feb 1;13(2):144-164.
[5]2022 ECCO DOP10
[6]2022 ECCO P181
[7]2022 ECCO OP16
[8]Turner D,et al.Gastroenterology.2021 Apr;160(5):1570-1583.
[9]2022 ECCO P151
[10]2022 ECCO P215
[11]2022 ECCO P577
[12]2022 ECCO P509
[13]2022 ECCO P463
[14]S.Garcia Mateo,et al.2022 ECCO P226
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