杨洋 医学界心血管频道 2022-05-24 21:42 发表于湖南
动脉粥样硬化血栓形成是影响心、脑血管和外周动脉的全身系统性疾病，而其中血小板的活化和聚集在动脉粥样硬化血栓形成和发展中起着重要作用。那么血小板在血栓形成过程中都发生了哪些变化呢？
在血管损伤部位，血小板暴露于细胞外基质（ECM）的成分中。
血小板表面的糖蛋白（GP）受体与这些成分相互作用，特别是胶原蛋白和血管性血友病因子（VWF），导致血小板附着于损伤的血管内皮。激活的血小板开始发生形状变化，导致内源性二磷酸腺苷（ADP）和血栓素A2（TXA2）的释放，并刺激血小板和其他细胞表面凝血酶的形成。
这些刺激进一步作用于周围的血小板，导致更多的血小板活化、聚集。
同时血小板表面的整合蛋白GP Ⅱb/Ⅲa发生构象变化，活化的GP Ⅱb/Ⅲa结合粘合蛋白，特别是纤维蛋白原和VWF；这一过程会导致血小板聚集。
血小板聚集物与纤维蛋白和凝血酶的相互作用最终导致血栓形成（见下图）。
复杂的细胞内信号传导过程的激活会导致各种刺激因子的产生和释放，包括TXA2、凝血酶和ADP，它们通过与各自的G蛋白耦合受体结合来发挥作用（见下图）。
根据药物作用于血小板活化聚集过程中的不同环节，常用抗血小板药物可以分为以下几类。
1．TXA2抑制剂
阿司匹林是临床上广泛应用的血栓素抑制剂，是目前各类指南推荐的抗血小板治疗的基本药物。阿司匹林通过对环氧酶（COX-1）的作用直接抑制TXA2合成，抑制血小板黏附聚集活性。阿司匹林其它作用包括介导血小板抑制的嗜中性一氧化氮／环磷酸鸟苷以及参与各种凝血级联反应和纤溶过程。
2．ADP P2Y12受体拮抗剂
ADP存在于血小板内的高密度颗粒中，与止血及血栓形成有关。血小板ADP受体调控ADP浓度，人类血小板有3种不同ADP受体：P2Y1、P2Y12和P2X1受体。其中P2Y12受体在血小板活化中最重要。P2Y12受体拮抗剂通过抑制P2Y12受体，干扰ADP介导的血小板活化。P2Y12受体拮抗剂有噻吩吡啶类和非噻吩吡啶类药物。
噻吩吡啶类药物以氯吡格雷为代表，氯吡格雷是前体药物，需肝脏细胞色素P450酶（CYP2C19）代谢形成活性代谢物，与P2Y12受体不可逆结合发挥抗血小板作用，因此与CYP2C19抑制剂（如奥美拉唑、埃索美拉唑）存在相互作用，不推荐联合使用。目前氯吡格雷在ST段抬高型心肌梗死、不稳定性心绞痛／非ST段抬高型心肌梗死及经皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者中广泛应用，但由于受肝脏代谢酶基因多态性影响，部分患者氯毗格雷标准剂量无法获得满意疗效。普拉格雷也是噻吩吡啶类前体药物，需在肝脏代谢转变为活性产物发挥抗血小板效应，普拉格雷抗血小板效应强于也快于氯吡格雷，但其出血风险高于氯吡格雷。
非噻吩吡啶类药物以替格瑞洛为代表。替格瑞洛是环戊基五氮杂茚，它对P2Y12受体的抑制作用是可逆的，由于它独特的药效和药代动力学特性，与氯吡格雷相比，它可提供更快和更完全的抗血小板作用。抗血小板疗效强于氯吡格雷，但出血风险也较高。
3．血小板GP Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂
血小板GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂可提供最强的抗血小板作用。目前临床较常见的是非肽类拮抗剂药物替罗非班。替罗非班竞争性抑制纤维蛋白原和血小板GPⅡb/Ⅲa受体的结合，抑制血小板聚集，其抑制作用与剂量成正比。
4.其他抗血小板药物
双嘧达莫的药理作用主要是：（1）抑制血小板、上皮细胞和红细胞摄取腺苷，治疗浓度（0.5-1.9ug/ml）时该抑制作用成剂量依赖性。局部腺苷浓度增高，作用于血小板的A2受体，刺激腺苷酸环化酶，使血小板内环磷酸腺苷（cAMP）增多。通过这一途径，血小板活化因子（PAF）、胶原和ADP等刺激引起的血小板聚集受到抑制。（2）抑制各种组织中的磷酸二酯酶（PDE）。治疗浓度抑制环磷酸鸟苷磷酸二酯酶（cGMPPDE），对cAMPPDE的抑制作用弱，因而强化内皮舒张因子（EDRF）引起的cGMP浓度增高。（3）抑制TXA2形成。（4）增强内源性PGI的作用。双嘧达莫对血管有扩张作用，使体循环血压降低和冠脉血流增加。西洛他唑的药理作用主要是抑制磷酸二酯酶活性使血小板内cAMP浓度上升，抑制血小板聚集，并可使血管平滑肌细胞内的cAMP浓度上升，使血管扩张，增加末梢动脉血流量。其它还有血栓素合成酶抑制剂奥扎格雷，前列环素受体激动剂贝前列素，5-HT受体拮抗剂沙格雷酯、凝血酶受体拮抗剂沃拉帕沙等。
随着医学进步和药物研发水平的不断提高，抗血小板药物的种类越来越多，但根据目前相关指南推荐和循证医学证据，临床较常使用的口服抗血小板药物主要有阿司匹林、氯吡格雷、替格瑞洛、双嘧达莫。
下面将这几种药物的药动学特点及不良反应总结如下：
参考文献：
[1]相关药品说明书.
[2]抗血小板治疗中国专家共识[J].中华心血管病杂志,2013(03):183-194.
[3]Meadows TA,Bhatt DL.Clinical aspects of platelet inhibitors and thrombus formation.Circ Res.2007 May 11;100(9):1261-75.
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