重视胰腺切除术后远期并发症的诊治

近年来，随着胰腺切除手术量逐年增加、综合治疗方法不断完善，良、恶性胰腺肿瘤术后长期生存的患者数量逐渐增多，胰腺术后远期并发症日益受到胰腺外科医师的关注。多年来，胰腺术后远期并发症在临床上缺少统一的定义、诊断标准和治疗规范等，间接影响了胰腺术后远期并发症患者的生活质量和临床研究的开展。本文通过回顾性分析文献，探讨了一些常见的胰腺术后远期并发症，包括胆肠吻合口狭窄、胰腺外分泌功能不全、胰腺术后内分泌功能不全、胰腺-消化道吻合口狭窄的定义、诊断标准和治疗策略，期待能改善胰腺切除术后远期并发症的治疗效果和患者的生活质量。

胰腺切除术后常见并发症包括胰瘘、胆瘘、胰腺术后出血、腹腔感染、乳糜瘘、胃排空延迟等［1］。围手术期并发症一般指手术后30 d内出现的并发症，处理不当会造成患者死亡。关于围手术期并发症的诊断、治疗方面的研究较多，诊治标准已趋于一致。随着胰腺手术安全性和诊疗水平的提高，胰腺恶性肿瘤术后生存期延长，胰腺良性肿瘤、低度恶性肿瘤手术量逐年增加，胰腺术后长期随访的患者数量增加。而因胰腺切除、消化道重建造成的患者解剖生理状态的改变，导致远期并发症越来越多。遗憾的是，胰腺术后远期并发症的诊治未引起临床医师的重视。目前存在的主要问题是：对胰腺切除术后远期并发症缺乏权威、统一的定义和诊断标准；大部分并发症无规范的治疗方案。因此，规范胰腺切除术后远期并发症的定义、诊断、治疗策略有重要的临床意义。

一、胰腺切除术后远期并发症的定义

目前尚缺乏胰腺切除术后远期并发症的规范定义，不同胰腺切除和重建方式，可能造成不同的远期并发症。通过回顾文献及总结临床经验，我们将胰腺切除术后远期并发症定义为：胰腺切除90 d后，因患者解剖生理结构改变导致生理功能受损，而产生的临床症状和病理生理学改变。目前临床常见的胰腺切除术后远期并发症有4种：胆肠吻合口狭窄、胰腺外分泌功能不全（pancreatic exocrine insufficiency，PEI）、胰腺内分泌功能不全、胰腺-消化道吻合口狭窄。

二、胰腺切除术后胆肠吻合口狭窄

（一）定义和诊断标准

临床上，胆肠吻合口狭窄多见于腹腔镜胆囊切除术后胆道损伤及肝移植术后，而胰十二指肠切除术后胆肠吻合口狭窄的相关报道较少。各文献报道的胆肠吻合口狭窄的定义不一（表1），导致胰十二指肠术后胆肠吻合口狭窄发生率的报道差异很大（2.6%~18.6%）。随着随访时间的延长，胆肠吻合口狭窄的发生率会有所上升。临床上有胆肠吻合口狭窄的患者，会反复出现梗阻性黄疸、急性胆管炎等症状；影像学上可见胆管壁增厚、强化和胆肠吻合口狭窄。

（二）胆肠吻合口狭窄的相关因素

有学者提出胆肠吻合口术后狭窄与术后发生胆瘘相关［7, 8］，因胆瘘引起的手术区域感染可导致吻合口周围组织水肿和纤维化，最终形成瘢痕引起胆肠吻合口狭窄。较细的胆管吻合难度增加，同时也会增加胆瘘的风险，术后可能更易出现胆肠吻合口狭窄。亦有学者通过研究提出了其他相关因素，如术前或术后经皮胆道引流［9, 10］、体重指数［2，5］、术前无胆道支架置入［2］、良性病变［3］、手术时间［3］等。

（三）胆肠吻合口狭窄的治疗

胆肠吻合口狭窄的治疗方法较多，多数学者最初采用的方法均为创伤较小的内镜或介入治疗，包括经皮胆道扩张或内镜支架置入。22%~25%的患者经介入及内镜治疗无效，需行手术干预［11, 12］，但再次手术的难度较大。

三、胰腺切除术后PEI

（一）定义和诊断标准

PEI是因各种原因引起的人体自身的胰酶分泌不足或胰酶分泌不同步，导致患者出现消化吸收不良等症状。PEI可继发于许多胰腺疾病，临床上相关研究较多，诊断标准统一。目前PEI的临床辅助检查并未在国内广泛开展。在临床上，PEI患者症状缺乏特异性，通常有消化不良的相关症状，如脂肪泻、体重减轻、腹痛和腹胀。由于胰腺具有强大的储备和代偿能力，早期的PEI可无任何症状。因此，PEI的发生率往往被低估，治疗常被延误。PEI 患者体内的脂肪酸、必需氨基酸、维生素、微量元素、高密度脂蛋白等水平降低，出现免疫力下降、骨质疏松、心血管事件风险增高等，导致生活质量下降。

胰腺外分泌功能检测是诊断胰腺术后PEI的有效手段，检测的方法分为直接试验和间接试验。直接试验检测PEI的灵敏度、特异度均超过90%［13, 14］。此方法用胰泌素直接刺激胰腺，然后通经内镜逆行胰胆管造影，经胰管插管收集胰液，行直接胰腺功能检测。在间接试验中，结果较准确的是脂肪吸收系数试验，让患者进食超过5 d的高脂饮食（100 g脂肪/d）后，收集72 h的粪便，测定粪便内脂肪含量（健康人有超过93%的脂肪被吸收）。虽然各临床研究中会使用这两种方法，但由于前者成本高且具有侵入性，后者收集标本过程繁琐，故在实际临床工作中均不常用。粪弹力蛋白酶1是一种胰腺外分泌特异性酶，不会在肠道内降解，可以反映胰腺总外分泌量；检测时仅需少量粪便，标本可在常温下放置3 d。粪便中粪弹力蛋白酶1 100~<200 μg/g提示中度PEI，<100 μg/g提示重度PEI。影像学检查中，胰泌素刺激-磁共振胰胆管成像技术可显示胰管的形态学改变，提供功能变化的半定量数据，该方法可作为胰腺术后PEI的补充检查方式。营养不良的指标有病史、人体测量和血清微量营养素水平（包括镁、维生素E和视黄醇结合蛋白/维生素A），可用于辅助PEI的诊断。

（二）胰腺术后PEI的相关因素

胰腺术后PEI的主要原因有以下三点：（1）胰腺实质功能的丧失和胰酶分泌减少；（2）胰腺术后胰肠吻合口狭窄（pancreaticojejunostomy strictures，PJS）或胰胃吻合口狭窄（pancreaticogastrostomy strictures，PGS），导致胰液流出道梗阻；（3）内源性刺激减少和胰酶分泌不同步［15］。胰十二指肠切除术后PEI的发生率高于胰体尾切除术。据报道，胰十二指肠切除术后PEI的发生率为33.3%~98%，而胰体尾切除术后则为7.4%~21%。肿瘤堵塞胰管、胰腺纤维化、慢性胰腺炎、切除超过50%胰腺可能是胰腺切除术后发生PEI的危险因素［16, 17］。

（三）胰腺术后PEI的治疗

目前治疗PEI的方法首选胰酶替代疗法（pancreatic enzyme replacement therapy，PERT），有多种胰酶制剂可以选择。美国胃肠病学会指南中推荐每顿正餐的脂肪酶使用剂量为4万~5万PhU［18］。在PEI失代偿期，由于患者的消化和吸收功能障碍而出现脂肪泻，继而会导致大量脂类丢失，这时应在进行PERT过程中适当补充脂肪。胰腺术后胰液中碳酸氢钠分泌量减少，导致近端空肠的pH值下降，餐后空肠内pH值降至4以下，从而影响脂肪酶活性，故对此类患者，在补充胰酶的同时需给予抑酸剂。在PERT治疗后，需定期对PEI进行评估，以判断治疗效果，若仍有PEI，则需加大胰酶的剂量。

四、胰腺切除术后糖尿病

胰腺切除术后，胰腺实质的减少会导致胰岛数量减少，但是否一定会导致糖尿病，则取决于患者术前的血糖状态、手术类型、消化道重建方式等诸多因素。常见的胰腺术后内分泌功能不全有血糖异常和糖尿病，我们重点讨论胰腺切除术后的糖尿病情况。

（一）胰腺切除术后糖尿病的定义和诊断标准

随着糖尿病诊疗技术的进步，糖尿病的分型也在不断完善，目前多将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病、特殊类型糖尿病和妊娠期糖尿病4种类型［19］。胰源性糖尿病属于特殊类型糖尿病，其定义为：在胰腺外分泌功能异常的前提条件下，胰岛素分泌缺乏或减少导致血糖异常，亦被称为T3c型糖尿病（T3c diabetes mellitus，T3cDM）。有文献指出应将此种糖尿病称为胰腺外分泌的糖尿病。虽然糖尿病的诊断标准较明确，但有关糖尿病的分型，仍有许多概念不清。糖尿病中以2型糖尿病多见，但该分型更多是一个排除性诊断，加之T3cDM的诊断标准不明确，造成T3cDM常被误诊为2型糖尿病。2013年Ewald和Bretzel［20］提出胰源性糖尿病的诊断标准，主要标准（需全部符合）包括：（1）存在PEI；（2）具有胰腺病变的影像学依据；（3）通过自身免疫抗体检测排除1型糖尿病；次要标准包括：（1）β细胞功能受损；（2）无明显胰岛素抵抗；（3）肠促胰液素分泌减少；（4）血清脂溶性维生素水平降低。

在实际临床工作中，我们遇到胰腺疾病同时合并糖尿病的情况，远非T3cDM可以涵盖。部分术前即有糖尿病的胰腺肿瘤患者，手术后糖尿病得到治愈或不同程度改善，但仍符合糖尿病的诊断标准；而亦有糖尿病患者在胰腺切除后，糖尿病病情加重；还有部分术前无糖尿病的患者，术后随访过程中出现糖尿病。因此，胰腺术后内分泌功能不全应该包括三类患者：第一，胰腺术后新发糖尿病，即术前无糖尿病，术后随访过程中出现症状并符合糖尿病的诊断标准，此类糖尿病可能是T3cDM，亦可能是其他类型；第二，原有糖尿病病情加重，包括所需药物剂量的增加或血糖更难以控制；第三，术前存在糖尿病，术后症状持续或症状部分改善，但仍属于糖尿病。胰腺术后血糖的变化和糖尿病诊断分型的复杂性，造成了胰腺术后糖尿病诊断标准的不同，这也为临床进一步研究带来了不便。

（二）胰腺切除术后糖尿病的相关因素

由于各文献中对于胰腺切除术后糖尿病的定义和诊断标准不同，导致糖尿病发生率的差异较大（4%~51%）。解剖结构上，胰岛多位于胰体尾部，与胰十二指肠切除术相比，胰体尾切除术后糖尿病更常见。对于胰腺切除术后糖尿病的危险因素，主要有较大范围的胰腺切除［21］、术前糖化血红蛋白≥5.7%［21］，以及导致胰管梗阻的肿瘤、胰腺纤维化和慢性胰腺炎［17］等。

（三）胰腺切除术后糖尿病的治疗

应根据患者的年龄、进食情况、营养状态、体力状况、术前糖尿病治疗方案等综合分析，进行个体化治疗。若为T3cDM，需兼顾PEI的治疗，因为PEI会导致消化不良和营养素吸收延迟，引起胃肠道激素分泌改变，继而使血糖更难以控制。T3cDM还包括胰高血糖素分泌不全，这会造成胰腺反调节机制失衡，患者易发生低血糖。在降血糖药物上，应根据患者胰岛素分泌情况及血糖特点进行选择，对于轻度血糖升高或疑似病例，应考虑使用二甲双胍；对于血糖控制不佳或严重营养不良患者，应考虑应用胰岛素治疗，但需预防低血糖的发生。

五、胰腺切除术后胰腺-消化道吻合口狭窄

（一）定义和诊断标准

有部分胰腺手术，如胰十二指肠切除术、胰腺中段切除术，需行残胰和消化道重建，目前常用的吻合方式有胰空肠吻合及胰胃吻合。目前尚无PJS或PGS的统一定义和诊断标准，各个文献报道的发生率为1.4%~11.4%。我们认为，胰腺-消化道吻合口狭窄的诊断标准应包含两个方面：（1）胰腺术后有反复胰腺炎发作的临床表现，可伴有胰腺内外分泌功能不全的表现；（2）影像学或解剖学上有吻合口附近胰管狭窄及远端胰管扩张。

对于PJS和PGS最常用的辅助检查是增强CT扫描，尽管其灵敏度较低，仅为33%，但可通过间接征象如残胰萎缩和胰管扩张做出推断。磁共振胰胆管造影是胰腺-消化道吻合口狭窄的常用检查手段，其中促胰液素增强磁共振胰胆管造影（secretin magnetic resonance cholangiopancreatography，S-MRCP）的诊断效力更好。促胰液素会刺激胰腺分泌大量胰液，同时短暂增加Oddi括约肌张力，胰管暂时扩张，使胰管的解剖结构更清晰。据报道，S-MRCP诊断胰肠吻合口狭窄的灵敏度为56%~100%［22, 23, 24, 25］。亦有通过经内镜逆行性胰胆管造影或手术探查确诊PJS和PGS的报道。

（二）胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄的相关因素

目前对于胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄危险因素分析的研究质量较低［26］，不同研究之间结论有矛盾之处。胰腺-消化道吻合口狭窄的发生可能与胰腺术后胰瘘相关，因为胰腺术后胰瘘会导致吻合口周围炎症，瘢痕组织增生，进而压迫吻合口。其他的相关因素可能为胰管直径、胰腺质地、吻合方式等。

（三）胰腺术后胰腺-消化道吻合口狭窄的治疗

1.内镜治疗：对于PJS，内镜治疗有一定难度，从进镜至胰肠吻合口和识别胰管开口均有挑战性，还与输入襻的长度有关；而PGS的内镜治疗相对简单。有学者提出超声内镜辅助的会合技术，该技术包括了超声内镜引导下经胃胰管穿刺造影，置入导丝，达到狭窄管口与胰管会合的目的。通过该技术衍生出胰管支架的放置及狭窄吻合口的球囊扩张［27, 28, 29］。文献报道的内镜治疗成功率不一致（28.6%~100%）［24，27］。也有联合经皮经肝穿刺置入导丝，经肝内胆管和胆肠吻合到达胰肠吻合口来协助治疗的报道［30］。

2.手术治疗：在内镜治疗应用于临床之前，手术曾是治疗胰腺-消化道吻合口狭窄的唯一手段。然而由于手术区域粘连和瘢痕形成，手术通常较困难，但手术成功后再狭窄的报道较少。目前主要的手术方式有4种：胰肠吻合口重建［26］、纵向胰管-空肠吻合或改良Puestow手术［26］、胰胃吻合［25］、全胰切除术伴自体胰岛细胞移植［31］，对于各个手术的优缺点，目前鲜见证据级别较高的相关研究。

综上所述，随着胰腺切除手术的普及和治疗远期效果的改善，胰腺切除术后远期并发症日益增多，但其诊治存在诸多问题。对这些问题的研究和解决，将有助于对胰腺切除术后远期并发症的规范治疗，改善治疗效果和患者的生活质量。

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