抓住“黄金治疗窗”，延缓中度克罗恩病患者的疾病进展！

医学界消化肝病频道 2022-08-01 19:30 发表于湖南

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早诊早治，此举让中度CD患者获益良多！一起来看看肠道选择性生物制剂的疗效如何~

克罗恩病（CD）属于炎症性肠病（IBD）的一种，以反复复发和缓解为特征，其确切病因不明[1,2]。近年来，随着中国城市工业化的发展，CD患病人数已呈“水涨船高”之势[2]，对我国医疗保健形成严峻挑战。面对这种情况，CD患者管理有待加强，治疗理念亟需更新。那么对于不同疾病严重程度的患者来说，需采取怎么样的治疗策略？有没有适用于该类型患者的最佳治疗方案？

并发症众多，令CD患者“四面楚歌”

CD具有破坏性和致残性，可累及从口腔至肛门的整段消化道，病变呈节段性分布，且侵透肠壁全层，患者可出现反复发作的腹痛和腹泻[2]。随着病情迁延发展，多数患者会出现狭窄、脓肿、瘘管等并发症，这些并发症都与肠道损伤密切相关，经常需要手术和相关治疗缓解肠道损伤的进一步发展[3]。

同时，由于CD发病隐匿，在发病的早期往往缺乏特异性症状和准确的检测手段，CD确诊时多已发生不可逆的肠道损伤，错过了最佳的治疗时机[4]。据西方一组数据统计[5]，确诊CD时约1/3患者已有狭窄或穿孔，诊断后10年内50%的患者需要手术，手术后10年内复发率高达44%~55%，仅有10%的患者可获得长期临床缓解。

另一项人群队列分析显示[5]，19%～36%新诊断、48%～52%诊断后5年以及70%诊断后10年的CD患者会发生各种并发症。这些“骇人”的数字，无一不在提醒我们诊断延迟或许已成为CD预后差的主要原因之一。早发现、早诊断是破解当前CD治疗窘境的重要途径！

早期治疗，聚焦CD“黄金治疗机会窗”

此前，我们对于早期CD的概念一直不甚清晰，直到2011年，巴黎国际专家座谈会正式确定了早期CD的定义，其包括两个条件[6]：

• “早期CD”必须是在符合CD诊断标准的基础上，病程短于18个月；
  
  
• 确诊的CD患者没有接受过足以影响该病自然病程的药物治疗（硫唑嘌呤、甲氨蝶呤和/或生物制剂）。

近年来，越来越多的证据支持，对早期CD患者开展有效治疗可能会实现疾病的长期缓解，同时避免并发症的发生。为解决当前克罗恩病难于治疗和致残率高的现状，早期治疗的理念亟待推进并被广泛应用于临床。

同时，Peyrin Biroulet等人还提出了“机会性治疗窗”（指在CD患者确诊到出现并发症如狭窄、穿透之前一段时间）的概念，认为如果能在此阶段进行有效的干预，能减缓疾病进展和胃肠道损伤，获得最佳治疗效果（图1）[5,7]。

图1 聚焦中度CD患者的黄金机会窗

最新流行病学调查显示，在我国CD患者中，46.4%活动期CD患者属于中度CD[CD活动指数（CDAI）：221-450]；50%CD患者没有穿透或狭窄并发症；76.2%没有肠切除手术史；84.2%没有肛周手术史。由此可见，中度CD患者是我国CD患者的主要群体，也是应进行早期干预的重点人群[8]。

那中度CD究竟如何定义？通过什么诊断标准进行判断呢？中度CD和早期CD又有什么关系呢？

在临床上通常依据内镜表现、并发症和炎症水平来判断CD严重程度。国际炎症性肠病研究组织（IOIBD）表示，中度CD患者是指从临床前仅有免疫反应和组织学病变不能诊断的阶段，到内镜结果显示无深大溃疡，肠道损伤方面无活动性复杂瘘管，C反应蛋白（CRP）无显著升高（CRP：10-40mg/L，炎症程度较轻）这阶段在内的人群（图2）。

图2 中度CD患者特征

由此可见，中度CD患者尚未进入复杂严重疾病阶段，处于“黄金治疗机会窗”，尽早有效干预是阻止疾病进展的关键。若是错失机会将有效治疗保留到中-重度时期，许多患者失去了成功治疗以实现缓解的时机。

如何选择合适的治疗方案，

延缓中度CD患者疾病进展？

综上所述，“抓住黄金治疗窗”对于中度CD患者十分重要，那究竟如何把握机会呢？初始治疗方案的选择尤为重要，其不仅作用于当下还可能会影响未来治疗方案成功的可能性。

近年来，得益于科研人员的不懈探索，越来越多作用于不同靶点的生物制剂层出不穷，包括抗整合素类抑制剂、抗肿瘤坏死因子（TNF-α）类药物和抗白介素（IL）-12/23类药物。随着循证证据的增加，为CD患者带来的明显获益，种类多样的生物制剂已被列入越来越多国内外权威指南的推荐意见和建议，现已成为CD治疗的中流砥柱[9]。

作为目前唯一的肠道选择性生物制剂，抗整合素类药物维得利珠单抗可精准靶向作用于肠道，抑制淋巴细胞向炎症部位迁徙，目前已广泛用于CD的临床治疗。一项纳入未接受过生物制剂治疗的218例成人CD患者的真实世界多中心回顾性EVOLVE研究结果显示，应用维得利珠单抗治疗24个月以后，在中度CD患者中的累积临床应答率显著高于重度CD患者（93.0% vs 76.0%，p＜0.01）[10]。美国VICTORY联盟回顾性研究显示，应用维得利珠单抗治疗CD患者52周后，相较于重度CD患者，中度CD患者的临床缓解率和黏膜愈合率更高（图3）[11]。

图3 维得利珠单抗治疗中度CD患者临床缓解率和黏膜愈合率高于重度CD患者

VERSIFY试验显示，应用维得利珠单抗治疗14、26、52周达到内镜缓解［克罗恩病内镜评分（SES-CD）≤4］的中度CD患者比例明显高于重度CD患者比例（图4）[12]。

图4 维得利珠单抗治疗的中度CD患者较重度患者达到内镜缓解的比例更高

此外，基于维得利珠单抗良好的获益-风险特征，其得到了各大临床指南的推荐。2020年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（ECCO）发布的《CD药物治疗指南》推荐维得利珠单抗用于对传统治疗和（或）抗TNF-α药物治疗应答不佳的中-重度CD患者的诱导和维持治疗[13]。2021年中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布的《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》指出，维得利珠单抗适用于对传统治疗或抗TNF-α药物应答不充分、失应答或不耐受的中至重度活动性成年CD患者[14]。

小结：

CD具有进展性，一旦发展到重度阶段，治疗难度直线上升。面对如此情况，如果在肠道损伤未进展到纤维化狭窄和穿透等复杂并发症，也就是中期CD患者中进行有效干预，可能会取得“事半功倍”的疗效。在我国CD患者中，中度CD人群为主要群体。为了更好地管理CD、改变CD病程和长期预后，加强中度CD患者管理、改善患者远期结局亟需排上日程。作为近年来广泛应用于临床的肠道选择性生物制剂，维得利珠单抗在中度CD患者中的疗效得到了临床验证，其临床和内镜缓解率更高，且安全性良好。

参考文献：

[1]张悦,吴莎莎,张红杰.克罗恩病患者最新药物选择研究进展[J].中国新药与临床杂志,2021,40(09):618-623.

[2]李冠炜,任建安.重视我国克罗恩病流行病学的研究[J].肠外与肠内营养,2017,24(03):135-137.

[3]Danese S,Fiorino G,Peyrin-Biroulet L.Early intervention in Crohn’s disease:towards disease modification trials[J].Gut,2017,66(12):2179-2187.

[4]马贤纵,陆晓娟,刘华,等.克罗恩病早期诊断的研究进展[J].解放军医学院学报,2020,41(12):1256-1261+1273.

[5]李世荣.关注克罗恩病的早期发现和早期诊断[J].胃肠病学,2015,20(06):321-323.

[6]Peyrin Biroulet L,Billioud V,D’Haens G,et al.Development of the Paris definition of early Crohn’s disease for diseasemodification trials:results of an international expert opinion process[J].Am J Gastroenterol,2012,107(12):1770-1776．

[7]Colombel J F,Narula N,Peyrin-Biroulet L.Management strategies to improve outcomes of patients with inflammatory bowel diseases[J].Gastroenterology,2017,152(2):351-361.

[8]Li Y,Chen B,Gao X,et al.Current diagnosis and management of Crohn’s disease in China:results from a multicenter prospective disease registry[J].BMC gastroenterology,2019,19(1):1-14.

[9]BarréA,Colombel J F,Ungaro R.predictors of response to vedolizumab and ustekinumab in inflammatory bowel disease[J].Alimentary pharmacology&therapeutics,2018,47(7):896-905.

[10]Yarur A,Mantzaris G J,Kopylov U,et al.P387 Real-world clinical outcomes of biologic-naïve non-complicated Crohn’s disease patients treated with vedolizumab:Results from the EVOLVE study[J].Journal of Crohn's and Colitis,2020,14(Supplement_1):S360-S361.

[11]Dulai P S,Singh S,Jiang X,et al.The real-world effectiveness and safety of vedolizumab for moderate–severe Crohn’s disease:results from the US VICTORY consortium[J].Official journal of the American College of Gastroenterology|ACG,2016,111(8):1147-1155.

[12]Danese S,Sandborn W J,Colombel J F,et al.Endoscopic,radiologic,and histologic healing with vedolizumab in patients with active Crohn’s disease[J].Gastroenterology,2019,157(4):1007-1018.

[13]Torres J,Bonovas S,Doherty G,et al.ECCO guidelines on therapeutics in Crohn's disease:medical treatment[J].Journal of Crohn's and Colitis,2020,14(1):4-22.

[14]中国炎症性肠病诊疗质控评估中心,中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组.生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见[J].中华消化杂志,2021,41(06):366-378.

审批编号：VV-MEDMAT-71917

审批日期：2022年7月

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