各位好，我是小周，今天我们讲中药制剂与剂型的第六节内容，注射剂，注射剂主要讲其分类与特点、热原、溶剂、附加剂、中药注射剂及质量要求几大块内容。我们应该通过2-3讲的内容讲完。这块同样和西药有重复，所以还是会讲的很快，然后把西药那块链接扔出来，大家结合一起看。
知识点：
一、注射剂的特点与分类
（一）注射剂的特点
注射剂药效迅速，作用可靠，适用于不宜口服的药物，或不能口服给药的病人，可以产生局部定位或延长药效的作用。有些注射液可用于疾病诊断。但注射剂使用不便，注射疼痛；其质量要求高，制备过程复杂，需要特定的条件与设备，成本较高；一旦注入机体，其生理作用难以逆转，若使用不当极易发生危险等。
（二）注射剂的分类
注射剂可分注射液、注射用无菌粉末和注射用浓溶液。
1.注射液
可用于皮下注射、皮内注射、肌内注射、静脉注射、静脉滴注、鞘内注射、椎管内注射等。其中，供静脉滴注用的大体积（除另有规定外，一般不小于100ml）注射液，又称为输液。中药注射剂一般不宜制成混悬型注射剂。
2.注射用无菌粉末
以冷冻干燥法制备的生物制品注射用无菌粉末，也可称为注射用冻干制剂。
3.注射用浓溶液
二、热原
（一）热原的来源及致热特点
热原系指注射后能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。药剂学上的“热原”通常是指细菌性热原，是微生物的代谢产物或尸体，注射后能引起特殊的致热反应。大多数细菌和许多霉菌甚至病毒均能产生热原，致热能力最强的是革兰阴性杆菌所产生的热原。内毒素是产生热原反应的最主要致热物质。内毒素由磷脂、脂多糖和蛋白质所组成的复合物，存在于细菌的细胞膜与固体膜之间，其中脂多糖（Lps）是内毒素的主要成分，具有特别强的致热活性。
（二）热原的基本性质
1.耐热性
通常灭菌条件下，热原往往不能被破坏。采用180℃加热3～4小时，250℃加热30～45分钟或650℃加热1分钟可使热原彻底破坏。
2.水溶性
热原能溶于水，其浓缩水溶液带有乳光。
3.不挥发性
热原本身不挥发，但因溶于水，在蒸馏时可随水蒸气雾滴进蒸馏水中，因此蒸馏水器应有完好的隔沫装置，以防热原污染。
4.滤过性
热原体积小，为1～5nm，一般滤器均不能将热原除去，即使微孔滤膜也不能将其截留，然而孔径小于1nm的超滤膜可除去绝大部分甚至全部热原。
5.被吸附性
热原可以被活性炭、纸浆滤饼等吸附。热原在水溶液中带有电荷，也可被某些离子交换树脂吸附。
6.其他性质
热原能被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂如高锰酸钾或过氧化氢等破坏，超声波及某些表面活性剂也能使之失活。
（三）污染热原的途径与去除方法
1.污染热原的途径
（1）溶剂：是热原污染的主要途径。
（2）原辅料
（3）容器、用具、管道与设备
（4）制备过程
（5）临床应用过程：多数由于临床使用注射器具（输液瓶、乳胶管、针头与针筒等）的污染所致。
2.去除热原的方法
（1）高温法：耐热器具洁净干燥后于250℃加热30分钟以上可破坏热原。
（2）酸碱法：玻璃容器可采用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠溶液处理破坏热原。
（3）吸附法：活性炭具有较强的吸附热原作用，同时兼有助滤、脱色作用。应选用针用规格活性炭，常用量为0.1%～0.5%。此外，活性炭与白陶土合用也可除去热原。
（4）离子交换法：热原分子上含有负电荷的磷酸根与羧酸根，强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热原。
（5）凝胶滤过法
（6）超滤法：在常温条件下，相对分子质量较大的热原能被超滤膜截留除去。
（7）反渗透法：选用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透可除去热原。
三、注射剂的溶剂
（一）制药用水的种类及应用
制药用水因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。制药用水的原水通常为饮用水。
1.饮用水
饮用水为天然水经净化处理所得的水，饮用水可用于药材净制时的漂洗、制药用具的粗洗用水。除另有规定外，也可作为饮片的提取溶剂。
2.纯化水
纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。纯化水可作为配制普通药物制剂用的溶剂或试验用水；可作为中药注射剂、滴眼剂等灭菌制剂所用饮片的提取溶剂；也用作非灭菌制剂所用饮片的提取溶剂。口服、外用制剂配制用溶剂或稀释剂；非灭菌制剂用器具的精洗用水。纯化水不得用于注射剂的配制与稀释。
3.注射用水
注射用水为纯化水经蒸馏所得到的水，应符合细菌内毒素试验要求。注射用水可作为配制注射剂、滴眼剂等的溶剂或稀释剂及容器的精洗。
4.灭菌注射用水
灭菌注射用水为注射用水按照注射剂生产工艺制备所得，不含任何添加剂。主要用于注射用灭菌粉末的溶剂或注射剂的稀释剂。
（二）注射用水与注射用油的质量要求
1.注射用水的质量要求
（1）性状：为无色的澄明液体；无臭、无味。 （2）检查：pH应为5.0～7.0；
2.注射用油的质量要求
供注射用的植物油主要是大豆油，质量要求如下。
（1）性状：酸值应不大于0.2；皂化值应为188～195，碘值应为126～140。
（2）检査
四、注射剂的附加剂
（一）増加药物溶解度的附加剂及其应用
为了提高注射液的澄明度，在确保注射剂安全有效的前提下，可考虑加入适量的增溶剂、助溶剂，或使用混合溶剂。
除另有规定外，供静脉用的注射液，慎用增溶剂；椎管内注射用的注射液，不得添加增溶剂。
常用增溶剂为聚山梨酯80、胆汁等；常用的潜溶剂有丙二醇、甘油、聚乙二醇300或400。
（二）防止药物氧化的附加剂及其应用
1.抗氧剂
常用的有抗坏血酸、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠等。
其中亚硫酸钠、硫代硫酸钠常用于偏碱性药液，亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠常用于偏酸性药液。
2.惰性气体
常用的惰性气体有二氧化碳和氮气。通入惰性气体应作为处方混合成分在标签中注明。使用二氧化碳时，应注意对药液pH的影响。
3.金属离子络合剂
常用的金属离子络合剂有乙二胺四乙酸（EDTA）、乙二胺四乙酸钠（EDTA-Na2）等。
（三）调节渗透压的附加剂及其应用
凡与血浆、泪液渗透压相同的溶液称为等渗溶液。大量注入低渗溶液会导致溶血，因此大容量注射液应调节渗透压。
常用的调节渗透压的附加剂有氯化钠、葡萄糖等。调节方法有冰点降低数据法和氯化钠等渗当量法。
1.冰点降低数据法
2.氯化钠等渗当量法
3.等渗溶液与等张溶液
等张溶液系指与红细胞膜张力相等的溶液。
红细胞膜并非典型的半透膜，对有些药物的水溶液来说，不仅溶剂分子能出入，溶质分子也能自由出入半透膜，即使调成等渗也可能出现溶血。因此，应从生物学的角度来调节，并提出等张的概念，即与红细胞膜张力相等的溶液为等张溶液。
等渗溶液和等张溶液定义不同，等渗溶液不一定等张，等张溶液亦不一定等渗。在新产品的试制中，即使所配制的溶液为等渗溶液，为安全用药，亦应该进行溶血性试验，必要时加入葡萄糖、氯化钠等调节成等张溶液。
（四）调整pH的附加剂及其应用
注射剂的pH值一般要求在4.0～9.0之间，但同一品种注射剂的pH值允许差异范围应不超过2.0，大剂量输入的注射液pH值应近中性。常用的调节pH值的附加剂有盐酸、枸橼酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。
（五）抑制微生物增殖的附加剂及其应用
多剂量包装的注射液可加适宜的抑菌剂。
加有抑菌剂的注射液，仍应采用适宜的方法灭菌。静脉给药与脑池内、硬膜外、椎管内用的注射液均不得加抑菌剂。常用抑菌剂为苯酚、甲酚、三氯叔丁醇等。
（六）减轻疼痛的附加剂及其应用
常用的止痛剂有三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因等。
练习题：
1、（多选）关于热原去除方法的说法正确的有
A. 活性炭可吸附去除药液中的热原
B. 100℃、60分钟煮沸灭菌可彻底破坏药液中的热源
C. 玻璃器皿可采用重铬酸钾硫酸清洁液处理破坏
D. 采用0.22微米的微孔滤膜可滤除药液中的热原
E. 超滤膜可截留去除药液中相对分子质量大的热源
2、（多选）下列可作制药用水的是
A. 注射用水
B. 饮用水
C. 蒸馏水
D. 纯化水
E. 灭菌注射用水
3、（多选）属制药用纯化水的有
A. 饮用水
B. 单蒸馏用水
C. 离子交换水
D. 注射用水
E. 灭菌注射用水
4、关于注射用水的说法，错误的是
A. 为纯化水经蒸馏所得的水
B. 用于配制注射剂的溶剂
C. 作为配制滴眼剂的溶剂
D. 用作注射剂容器的精洗
E. 用作注射用无菌粉末的溶剂
答案与解析：
1、ACE
本题考查的是除去热原的方法。去除热原的方法有：（1）高温法：耐热器具洁净干燥后于250℃加热30分钟以上可破坏热原（B错）。（2）酸碱法：玻璃容器可采用重铬酸钾硫酸清洁液或稀氢氧化钠溶液处理破坏热原（C对）。（3）吸附法：活性炭具有较强的吸附热原作用，同时兼有助滤、脱色作用。应选用针用规格活性炭，常用量为0.1%～0.5%。此外，活性炭与白陶土合用也可除去热原（A对）。（4）离子交换法：热原分子上含有负电荷的磷酸根与羧酸根，强碱性阴离子交换树脂可吸附除去溶剂中的热原。（5）凝胶滤过法：利用热原与药物分子量的差异将两者分开。溶液通过凝胶柱时，分子量较小的成分渗入到凝胶颗粒内部而被阻滞，分子量较大的成分则沿凝胶颗粒间隙随溶剂流出。（6）超滤法：在常温条件下，相对分子质量较大的热原能被超滤膜截留除去（E对）。（7）反渗透法：选用三醋酸纤维素膜或聚酰胺膜进行反渗透可除去热原。
2、ABDE
制药用水因其使用的范围不同而分为注射用水（A对）、饮用水（B对）、纯化水（D对）及灭菌注射用水（E对）。
3、BC
本题考查制药用水的种类。制药用水因其使用的范围不同而分为饮用水、纯化水、注射用水及灭菌注射用水。纯化水为饮用水经蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其他适宜的方法制备的制药用水，不含任何附加剂。单蒸馏用水（B对）和离子交换水（C对）属于药用纯化水。饮用水（A错）为天然水经净化处理所得的水，不是纯化水。注射用水（D错）和灭菌注射用水（E错）由纯化水精制所得，因此不属于药用纯化水。
4、 E
本题主要考查注射用水的相关知识。注射用水不可用作注射用无菌粉末的溶剂（E错，为本题正确答案），注射用无菌粉末的溶剂应是灭菌注射用水。注射用水为纯化水经蒸馏所得到的水（A对），应符合细菌内毒素试验要求。注射用水必须在防止细菌内毒素产生的设计条件下生产、贮藏及分装。其质量应符合《中国药典》注射用水项下的规定。注射用水可作为配制注射剂（B对）、滴眼剂（C对）等的溶剂或稀释剂及容器的精洗（D对）。
小周药师说：
我们今天主要讲了注射剂的特点和分类、热原、注射用水以及注射剂的附加剂。其实这块内容知识点很多，由于西药我讲了很久这块，所以中药我把这些内容都是一笔带过。热原这块了解热原是什么，哪种菌热原最强，哪些过程可以引入热原，怎么去除热原，这些除了几个温度段除去热原需要背一下，其他都是可以推理出来，比如热原引入可能在生产、加工、使用各个环节，去除的话活性炭吸附、强酸碱以及渗透交换等一系列高端大气上档次的方法。在溶剂里，四种水的考察很多，而且容易混淆，饮用水最low，只能用于粗洗和提取，纯化水呢，也只是口服或者外用的稀释用水或者提取溶剂，这两种水是绝不能碰注射剂的。注射剂有专门的注射用水和灭菌注射用水，注射用水还可以做滴眼剂溶剂，灭菌用注射用水基本只能用于注射用无菌粉末的稀释。再有就是附加剂，抗氧剂、络合剂、抗菌剂、渗透压调节剂这些都很简单，看一下即可。
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