一、 性早熟的分类
按性早熟的发病机理，可将性早熟分为真性、假性及部分性三类。
1.真性性早熟 真性性早熟也称为中枢性或GnRH依赖性性早熟。由于下丘脑-垂体-性腺轴提前发动，并且功能亢进所致，在男性可排精，女性可排卵，故可导致生殖的能力提前出现。其中大部分是因下丘脑的神经内分泌的功能失调所致，称为特发性性早熟，只有少数是因病毒性脑炎、脑膜炎或下丘脑、垂体、松果体部位的肿瘤等中枢神经系统的器质性病变所致。
2.假性性早熟 假性性早熟也称为外周性或非GnRH依赖性性早熟。由于内源性或外源性性激素的作用，导致生殖器官提早发育、第二性征提早出现，在女孩甚至引起阴道出血。但是由于血液中存在的大量性激素对下丘脑-垂体产生显著的负反馈抑制作用，患儿的下丘脑-垂体并未启动，故并不具备生殖能力。
3.部分性性早熟 部分性性早熟也称为不完全性性早熟。多为单纯乳房提早发育，而不伴其他性征的发育。可能与患儿下丘脑稳定的负反馈机制尚未建立而有FSH及E 2 一时性的增高有关。
还可按患儿出现的性征与染色体性别是否一致，将性早熟分为同性性早熟和异性性早熟两类。
1.同性性早熟 患儿的性征与其染色体性别一致，即染色体为46，XY者，具有男性性征，而46，XX者，具有女性性征。这见于大多数性早熟的患儿。
2.异性性早熟 患儿的性征与其染色体性别相矛盾，如染色体为46，XY的男孩出现乳房发育等女性化表现，或染色体为46，XX的女孩出现阴蒂肥大、多毛及肌肉发达等男性化表现。
二、 性早熟的病因及发病机理
表 5 性早熟的常见病因
（一） 真性性早熟
1. 特发性性早熟 绝大多数的真性性早熟是属于特发性性早熟，约占女性病例的80%以上，男性病例的40%。系因下丘脑的神经内分泌调节功能异常，中枢神经系统的兴奋性因素提前占优势，使下丘脑视前内侧核、弓状核提早产生过多的GnRH，导致下丘脑-垂体-性腺轴提前发动并且功能亢进。
2. 中枢神经系统病变 少数的真性性早熟是因中枢神经系统的器质性病变累及下丘脑-垂体，使之促性腺机能提前活跃，可有病毒性脑炎、脑膜炎、脑外伤、鞍上蛛网膜囊肿、脑积水及下丘脑、垂体、松果体等部位的肿瘤。常见的肿瘤为下丘脑生殖细胞瘤、视交叉胶质瘤、颅咽管瘤、垂体微腺瘤、松果体瘤等。下丘脑错构瘤（hamartoma）多位于第三脑室底灰结节与乳头体之间，是异位的神经组织过度增生形成，属先天发育的异常，其中含有异位的分泌GnRH的神经原，不受正常负反馈机制的抑制，当GnRH呈脉冲样释放时即可引致性早熟。
3.原发性甲状腺功能减低 原发性甲低即“呆小病”患儿，如果未经甲状腺素替代治疗，病情持续存在的话，可因T 3 、T 4 分泌过少，负反馈作用减弱，导致下丘脑促甲状腺素释放激素（TRH）分泌增多，刺激腺垂体泌乳素（PRL）、促甲状腺素（TSH）分泌增加，而TSH、FSH、LH均为糖蛋白，三者具有共同的α链，当腺垂体TSH合成过多时，过剩的α链可引起FSH、LH的合成、分泌也同时增加，从而导致女孩乳房发育，男孩睾丸增大。
（二） 假性性早熟
1. McCune-Albright综合征 McCune-Albright综合征为外周性性早熟伴有多发性的骨囊性纤维结构不良、皮肤片状棕褐色色素沉着（也称牛奶咖啡斑）。多数同时伴有多种内分泌腺的功能异常。近年来对本病的发病机制已研究得较清楚，认为本病属典型的假性性早熟。多肽类激素对靶细胞或组织发挥作用需通过分布在细胞表面的激素受体、信息转导蛋白（G蛋白）及其偶联的效应器（腺苷酸环化酶）来完成。G蛋白的作用是将细胞外信号从被激活的细胞表面受体传导给细胞内效应器。G蛋白是由三个不同的亚基，即α亚基、β亚基和γ亚基构成的异源三聚体，α亚基能结合二磷酸鸟苷（GDP）和三磷酸鸟苷（GTP）。当对靶细胞具有刺激功能的配体到来时，与细胞表面的相应受体形成配体-受体复合物，该复合物作用于G蛋白（Gs蛋白），使其α亚基对GDP的亲和力下降，而对GTP的亲和力升高，故GTP置换Gs蛋白α亚基上的GDP，形成配体-受体-Gs蛋白-GTP复合物，这可导致α亚基与β、γ亚基解离并被激活，刺激腺苷酸环化酶活化，从而增加cAMP的合成，引起靶细胞的功能活跃。由于α亚基具有GTP酶活性，能水解GTP成为GDP，从而使α亚基重又与β、γ亚基整合，回复到原先的静止状态。McCune-Albright综合征, 系因胚胎早期的体细胞内编码细胞膜上Gs蛋白α亚基的基因发生点突变，使其第201位的精氨酸为组氨酸或半胱氨酸替代。这可显著降低Gs蛋白α亚基内在的GTP酶活性，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与积累，从而诱生激素反应细胞的增殖及自主性的功能亢进。所以可出现多种内分泌腺的功能异常，其性早熟是由卵巢黄体化的滤泡囊肿自主性的产生过多的雌激素所致。由于是在胚胎早期的体细胞发生突变，故形成嵌合体，因此骨骼及皮损等病灶呈节段性分布。
2. 家族性高睾酮血症 家族性高睾酮血症也称为家族性男性非GnRH依赖性性早熟。本症呈常染色体显性遗传，但仅男性发病。系因LH受体的基因发生点突变，致使该受体第6跨膜区部位的第564位门冬氨酸为甘氨酸替代或第578位的门冬氨酸为酪氨酸替代，或第581位的胱氨酸为精氨酸替代。这可造成该受体在无LH刺激下发生自主性的功能激活，由于LH受体是Gs蛋白偶联型受体，通过Gs蛋白的介导，引起腺苷酸环化酶的持续激活，导致cAMP水平的增高与累积，从而产生性腺自主性的功能亢进。睾丸间质细胞在无LH兴奋下自主性的合成与分泌睾酮，使阴茎增大，阴毛早现并使曲细精管发育，睾丸增大，甚至可排精。血清睾酮水平虽显著升高，但对GnRH激发无LH、FSH升高的应答反应，这是与GnRH依赖性性早熟的主要区别之处。女性体内虽也可出现相同的基因突变，但由于卵巢在无FSH的联合作用下，仅LH受体的功能激活尚不足以启动其性腺类固醇激素的合成及卵泡发育，所以在女性不引起性早熟表现。
3. 肾上腺疾患 先天性肾上腺皮质增生症是引起典型假性性早熟的一个常见疾病。本症是一组由于肾上腺皮质激素生物合成过程中所必需的酶先天性缺陷所导致的疾病。酶缺陷的种类可有九种之多，但绝大多数为21羟化酶缺陷，占90%以上，11β羟化酶缺陷约占5%。酶缺陷的根本原因是由于控制这些酶合成的基因突变所致。本病为单基因遗传病，患儿都是基因缺陷的纯合子，故属常染色体隐性遗传。编码21羟化酶的功能基因为CYP21B基因，定位于第6号染色体的短臂上，该基因的突变可分为四类，点突变约占67%，30Kb大片段缺失约占19%，基因转化约占8%，其他少见类型约占6%。酶缺陷的结果是一方面导致糖皮质激素和盐皮质激素合成途径的终产物不足，其中皮质醇缺乏可反馈的引起垂体ACTH分泌增多，刺激肾上腺皮质增生，并可引起皮肤、乳晕、外生殖器色素沉着，而醛固酮缺乏可引致一系列失盐的表现；另一方面又导致皮质激素生物合成途径的中间产物（17α孕烯醇酮、17α羟孕酮）堆积，由于患儿肾上腺皮质合成雄激素途径的各种酶并无缺陷，因此大量堆积的中间产物势必经该途径产生大量的脱氢异雄酮及雄烯二酮，造成患儿体内雄性激素异常增多。脱氢异雄酮可促进骨骼的生长，促进毛发特别是阴毛、腋毛的增生以及阴茎、阴蒂的发育，当体内的脱氢异雄酮自幼即持续的异常增高，在男孩可引起假性性早熟，而女孩则引起异性性早熟（外生殖器假两性畸形）。11β羟化酶缺陷的患儿，还造成中间产物脱氧皮质酮的堆积，可引起高血压。
除了先天性肾上腺皮质增生症外，肾上腺后天发生疾病，如肾上腺肿瘤或增生，若产生过多的性激素，也会导致假性性早熟，但临床上比较少见。
4.性腺肿瘤 因瘤体自律性分泌大量性激素所致。常见的为卵巢囊肿，在儿科临床所见的卵巢囊肿，大多在数月后会自行消退，但有再发可能。卵巢的恶性肿瘤如颗粒细胞瘤及卵泡膜细胞瘤临床上也可见。睾丸间质细胞瘤比较少见。
5.异位产生促性腺激素的肿瘤 瘤体产生促性腺激素样物质，也可刺激性腺分泌过多性激素，导致假性性早熟。较为常见的有绒毛膜上皮癌及畸胎瘤可分泌绒毛膜促性腺激素（HCG）、肝母细胞瘤可分泌类似LH样的物质。
6.摄入外源性的性激素 大量或长期服用含有性激素的药物或食物，或使用含性激素的护肤用品，均可引起血液中性激素水平增高，导致假性性早熟，这种情况近年来有逐渐增多的趋势。临床上较常见的是儿童误服避孕药，往往误服1～2片即可引起明显的假性性早熟症状，此外，如果儿童较长期的服用含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂，由于其中含有较多的性激素，甚至促性腺因子，也可以引起假性性早熟。
小儿服用含有上述物质的制剂后，是否出现假性性早熟，除了与摄入量的多少以及时间长短有关外，还与小儿本身的体质有密切关系。不少小儿服用后并无异常表现，这主要是由于儿童时期体内自身的性激素水平极低，生殖器官处于未发育的幼稚状态。如果摄入的性激素量较少，时间较短，往往不足以引起性早熟，更不至于对身高的增长产生不良的影响。而那些产生了假性性早熟的患儿，除了摄入的性激素量较多、时间较长外，还可能与机体对此类制剂中所含性激素和促性腺激因子的敏感性较高有关。
（三）部分性性早熟
1.单纯性乳房早发育 可能由于患儿的下丘脑稳定的负反馈调节尚未建立，当卵巢分泌的雌激素增多时，垂体FSH的分泌无明显减少，造成一时性的血液中E 2 及FSH均增高所致。此外，摄入外源性的性激素也可能在一段时间里引起单纯性乳房早发育，日久后才导致内生殖器官的异常发育。
2.单纯性阴毛早现 可能由于患儿的肾上腺皮质过早的分泌脱氢异雄酮(DHEA)或阴毛、腋毛的毛囊上的受体对DHEA过早的敏感有关。
三、性早熟发病率上升的可能因素
近年来儿童性早熟的发病率明显上升，已成为最常见的小儿内分泌疾病之一。复旦大学公共卫生学院儿童少年卫生学教研室与复旦大学附属儿科医院联合进行的临床流行病学调查显示目前上海地区儿童性早熟的患病率为 1000/10万左右。仅次于肥胖症，占小儿内分泌疾病的第二位。根据复旦大学附属儿科医院十余年来对大量性早熟患儿的观察与分析，认为促使当前儿童性早熟发病率上升的可能因素有如下几种：
1.生长发育的长期加速趋势 这一代儿童由于营养的改善、家庭生活条件优越、疾病减少等环境因素的作用，使其生长发育的潜力能充分地表达出来，出现了生长发育的加速趋势，导致这一代儿童及青少年普遍的比上一代身高长得高，性发育及性成熟提前，这是目前我国的社会经济快速发展的反映，属于正常现象。但是人群的青春发育时相存在显著的个体差异，如果过于提前则导致性早熟。上一代或上两代人，乳房发育大多在12～13岁开始，月经初潮则大多在15～16岁出现，这一代孩子10岁开始乳房发育，12～13岁出现月经初潮是正常的，但如果在8岁以前开始乳房发育，10岁以前出现月经初潮，则要诊断为性早熟了。在整个一代人生长发育加速的趋势和背景上，这些过于提前的个体的数量也自然会相应增多，这可能是当前儿童真性性早熟发病率上升的主要因素之一。
2.环境中类激素污染物的影响 近年来国外有大量文献报告，由洗涤剂、农药及塑料工业向环境排放的物质及其分解产物，可在自然界产生一系列的环境类激素污染物（环境内分泌干扰物）。如洗涤剂中的烷基化苯酚类、制造塑料制品过程中使用的添加剂、增塑剂——邻苯二甲酸酯类及双酚A等，多达七十余种，这些物质每天均大量的排放到环境中。此外，有机氯农药虽然目前已很少使用，但是当时的大量施放，至今在土壤、水及植物中的残毒量仍然较高。这些污染物在自然界中其化学结构降解到一定程度后，均被发现具有雌激素样的活性。它们在自然界的浓度虽低，但是相互间的联合协同作用甚强。如果经过某些途径，如污染水源、食物或经皮肤吸收，被儿童摄入，即可与靶器官上的雌激素受体结合，引起生殖器官及骨骼的发育异常。因此，环境内分泌干扰物可作为假性性早熟的直接病因。而对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说，环境内分泌干扰物则可成为其发病的重要促进因素。这可能也是当前儿童性早熟发病率明显上升的主要因素之一。如果在胚胎早期受到此类物质的作用还可导致性别分化的障碍。
3.摄入含有性激素的食物或药物 近年来各种“保健品”、“滋补品”争相上市，其适用对象应为成年人、尤其是中老年人，但是不少家长错误地将其作为健康投资，给年幼的儿童也长期服用。已经证实，含有蜂王浆、花粉、鸡胚、蚕蛹或动物初乳等的制剂中，均存在较多的性激素，甚至促性腺因子，如果长期大量服用，可引起血液中性激素水平上升，导致假性性早熟。对于下丘脑-垂体-性腺轴提前启动的真性性早熟患儿来说，也可成为其发病的重要促进因素。此外，近年来因误服避孕药而引致假性性早熟的病例在临床上已屡见不鲜，这种情况尤以农村发生较多。
4.社会心理因素的影响 目前在社会的各种传播媒体如电视、电影、报刊、杂志等内容中，与性有关的内容比以前显著增多，儿童不自主地耳濡目染受到潜移默化的影响，普遍的比上一代人“开化”较早。由于大脑皮层与下丘脑之间存在丰富的神经联系，所以可能会造成下丘脑-垂体-性腺轴的启动相应提前。
四、 中医对性早熟病因及病机的认识
中医的经典著作《素问·上古天真论》指出：“女子七岁，肾气盛，齿更发长；二七而天癸至，任脉通，太冲脉盛，月事以时下，故有子”，“丈夫八岁肾气实，发长齿更；二八肾气盛，天癸至，精气溢泻，阴阳和，故能有子”。说明“肾”与人体的生长、发育及生殖机能的成熟有着密切的关系。中医所谓的“肾”，主要不是指现代医学的肾脏，而是指机体的神经内分泌调节系统，包括下丘脑-垂体-性腺轴、下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴、下丘脑-垂体-甲状腺轴等。
《素问·金匮真言论》说：“藏精于肾”。《素问·上古天真论》说：“肾受五脏六腑之精而藏之，故藏盛乃能泻”。“肾”所藏之精禀受于父母（先天之精、生殖之精），是脏腑发育的起源物质，出生后赖食物营养（后天之精、饮食营养之精）而不断滋生，逐渐充盛。“肾”所藏之精是构成人体一切组织器官的基本物质，并是人体一切组织器官功能活动的根本动力。人体的生长发育及生殖繁衍后代，均有赖于“肾”所藏之精的作用。从幼年开始肾精渐充，发育至青春期，肾精充盛，生殖机能成熟，男子能产生精子，女子开始按期排卵，出现月经同时形体也逐渐强健。
《素问·宣明五气论》说：“肾主骨”。《素问·阴阳应象大论》说：“肾生骨髓”。肾藏精，精生髓，髓藏于骨中，滋养骨骼，所以骨骼的生长发育与“肾”的功能有密切关系。《灵枢·海论》说：“脑为髓海”，所以脑髓也有赖于肾精的不断化生，说明人的精神活动也与“肾”的功能有关。
“肾”的生理功能和病理表现，可用肾阴和肾阳两个方面来概括。肾阴是构成机体一切组织器官的基本物质，并是各脏腑功能活动所赖以的物质基础，对人体各脏腑起着滋养和润泽的作用。肾阳也即“命门火”，是机体一切组织器官功能活动的根本动力，是人体生化动力的根本源泉，对人体各脏腑起着温煦和推动的作用。肾阴又可称为真阴或元阴，肾阳又可称为真阳或元阳，人体各脏的阴均取资于肾阴，人体各脏的阳均由肾阳来温养，所以肾阴和肾阳是全身各脏阴阳的根本。
肾阴与肾阳是肾精物质基础和功能活动对立统一的两个方面。两者之间是相互依存、相互制约的。相互依存表现在“无阳则阴无以化，无阴则阳无以生”，相互制约在生理上表现为阴阳的相互消长，保持着相对的平衡。在病理上则表现为阴阳平衡失调时出现阴阳的偏盛偏衰，如阴虚阳亢、阳虚阴盛、阴阳俱虚而阴虚为主、阴阳俱虚而阳虚为主等病态。
中医认为发生性早熟的内因主要是体质的异常，患儿大多属阴虚内热型的偏颇质，本身潜在着容易出现阴虚火旺、阴虚阳亢的病理倾向，且对相应的病邪即致病因素存在明显的易感性。具有此类偏颇体质者，如果长期营养过剩，过食膏粱厚味，则进一步耗阴动火，或者长期受到环境类激素污染物的作用，或者大量、长期摄入含有性激素的药物或食物，或者反复受到社会心理方面不良因素的影响，更多的情况则是受到上述外界致病因素的综合作用，会导致肾阴、肾阳的平衡失调，出现肾阴虚而相火旺（命门火旺），使生长发育加速，青春期的特征提前出现，表现为骨骼生长加速、成熟提前，且因天癸早至，生殖机能提早成熟，男孩溢精，女孩开始排卵，出现月经，且性征提前出现。此外，患儿大多还伴有一系列肾阴虚相火旺的证象，如怕热、口渴、面红升火、烦躁易怒、五心烦热、盗汗、便秘及舌质红绛或舌边尖红等。
至于年幼小儿发生单纯乳房早发育等部分性性早熟，主要是由于年幼儿脏腑娇嫩，阳既未充，阴亦不足，属“稚阴稚阳”之体，病理上容易发生阴阳的不平衡，如果出现一时性的肾阴虚相火旺则可导致第二性征提前出现，但随着机体的生长发育，调节机能增强，使阴阳恢复相对的平衡，则第二性征消退，病程多呈自限性。少数患儿调节机能不完善，逐渐过渡为阴虚内热型的偏颇体质，肾阴虚相火旺证持续存在，则将发展为年长儿的真性性早熟。
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