摘要：硬化性肾小球肾炎作为慢性肾炎的终末期表现形式 , 其发病机制及治疗的研究是当今肾病研究的热点。对其发病机制进行研究 , 认为免疫反应是主要的引发因素 , 特别是细胞因子在本病的发生发展过程中发挥了重要的作用。治疗方面 , 中药治疗已经取得很大成绩 , 但还有深入的必要 , 特别是中西医结合治疗应该是未来肾病治疗的发展方向。
关键词： 硬化性肾小球肾炎 细胞外基质 中药
硬化性肾小球肾炎 (Sclerosing glomerulonephritis, SGN) 是各种肾小球肾炎症发展到终末期的组织学表现形式, 包括弥漫性肾小球纤维化及透明变性, 透射电镜下可见足突广泛融合甚至消失 [1] 。在本病晚期, 可合并心力衰竭、脑出血及机体抵抗力降低而引起继发感染, 因而预后极差。本文试就近年来对SGN发病机制的研究进展及中药在SGN上的应用作一简要综述。
1 发病机制
SGN的免疫学发病机制已得到广泛认可, 在肾小球发生损伤或病理性改变时, 炎性细胞在肾小球中浸润并释放大量的细胞因子、蛋白酶及自由基等, 从而破坏肾小球的基膜, 引起肾小球固有细胞 (包括脏层上皮细胞、毛细血管内皮细胞和系膜细胞) 的损伤。同时, 暴露的组织成分诱导机体产生抗体, 抗体随血液流经肾小球时, 可与肾小球上特异抗原结合引起原位损伤;或血液中已形成的抗原抗体复合物在流经肾小球时由于理化性质和特有的血液动力因素沉积于肾小球而引起肾小球的继发损伤, 从而诱导SGN的发生 [2]
SGN是单核巨噬细胞 (MΦ) 浸润、细胞外基质 (ECM, 包括Ⅰ型胶原、Ⅳ型胶原、层粘连蛋白、纤维连接蛋白等) 合成增多而降解减少、以及致纤维化的细胞因子表达上调等多种因素综合作用的结果, 其中ECM平衡的改变是导致SGN的共同途径。在肾小球发生损伤后, 炎性细胞分泌和释放的大量炎症因子可以刺激MΦ产生羟自由基和IL-1, 而IL-1又能刺激MΦ产生更多的羟自由基, 产生的过量羟自由基对肾小球的膜性系统具有强烈的刺激损伤作用, 因而这一肾小球内的局部恶性循环在SGN中发挥了重要的作用。同时, 炎症因子还可以刺激肾内皮细胞、MΦ及成纤维细胞合成并释放环氧化酶-2 (COX-2) , COX-2是合成前列腺素 (PG) 起始步骤的关键酶, 而合成的PG具有积聚炎性细胞作用, 从而加重局部的炎症反应 [3] 。
细胞因子在本病的发生发展中起到了一定的作用, 尤其是细胞因子TGF-β在导致SGN的透明变性中起主要作用, 是调节肾间质硬化和纤维化的主要因子, 通过调节ECM的合成和降解以及影响PG的表达而导致SGN的发生。乔保平等 [4] 利用环孢素A (CsA) 复制成功慢性肾毒性模型, 发现CsA可以调控TGF-β的表达, 引起肾内ECM沉积增加, 最终导致肾的纤维化改变。
肾固有细胞在硬化过程中可以异化为肌成纤维细胞 (MFB) , MFB是一种特殊类型的细胞, 既具有能够引起收缩的微丝样结构, 又能诱导胶原及ECM的产生, 从而在创伤愈合过程中促进组织收缩和纤维化 [5]
2 中药在SGN上的应用
2.1 维持肾小球固有细胞结构和功能的正常
在肾小球炎症时, 临床表现为蛋白尿及其它尿液成分的变化, 蛋白尿可刺激肾小球壁层上皮细胞增殖, 导致球囊壁与肾小球毛细血管丛粘连;同时, 尿中的胆固醇可直接损伤足细胞并促使细胞分泌TGF-β增加, 从而导致
。ECM合成增加而引起SGN的发生 [6]
张悦等 [1] 发现补肾活血泄浊汤 (含黄芪、大黄、当归、党参、菟丝子等) 可维持肾小球结构和功能的正常, 同时抑制TGF-β mRNA的表达, 通过抑制系膜区TGF-β的合成而发挥抑制系膜细胞增生的作用, 并可阻断ECM的分泌和沉积。肾小球上皮细胞是补肾活血泻浊汤发挥治疗作用的重要靶细胞, 也可能是该方药可以防治以蛋白尿为主要临床表现的肾小球疾病的机制之一 [7] 。
大鼠灌服大黄后的血清及大黄素纯品均可抑制细胞DNA和蛋白质合成, 从而抑制肾小球系膜细胞的增殖, 同时还具有拮抗促肾生长因子对系膜细胞的兴奋作用。
三七的主要成分是三七总甙, 三七总甙可以通过抗氧化和钙通道阻滞作用对肾缺血再灌注损伤起保护和治疗作用, 同时, 三七总甙还可以抑制成纤维细胞的增殖和Ⅰ型胶原的分泌, 从而拮抗SGN的发生和发展 [8] 。李家富等 [9] 利用软肝缩脾片 (含三七、当归、黄芪、丹参等) 治疗肝的纤维化, 发现可以抑制成纤维细胞增生, 减少胶原沉积, 同时提高胶原酶的活性, 促进纤维胶原的分解, 从而发挥抗纤维化的作用。茯苓提取物也能够溶解粥样硬化瘢块内平滑肌细胞及纤维细胞, 使已形成的硬化瘢减轻或消失。
2.2 调节机体免疫水平
王利津等 [10] 利用黄连解毒汤治疗小鼠滑膜炎症及内毒素血症后发现;黄连解毒汤能抑制炎症时白细胞的浸润, 减少PG的生成, 对淋巴细胞增殖及巨噬细胞生成IL-1和NO也具有抑制作用。
灵芝与黄芪的有效成分是灵芝多糖和黄芪多糖, 它们能调节机体免疫功能, 促进MΦ、淋巴细胞分裂增殖, 增强MΦ的吞噬能力, 从而增强机体的免疫能力, 对过敏反应也有一定的免疫抑制作用。大黄可以抑制ECM产生过多并阻止其堆积, 降低纤维连接蛋白浓度和细胞因子的产生, 从而减轻免疫炎症反应, 抑制系膜细胞和基质增殖, 发挥抗SGN作用 [11] 。彭淑梅等 [12] 检测了大黄对炎性因子和补体的作用, 发现大黄可以有效地阻止TNF及C反应蛋白等炎症介质的扩增及其生物学效应的发挥, 阻止炎症介质介导的严重并发症的发生, 对血清补体系统也有明显的激活作用, 发挥补体系统的非特异性免疫功能, 增强机体免疫功能。
很多学者对中药促进细胞因子表达的分子机制进行了研究, 发现人参、黄芪、淫羊藿和云芝等都参与了细胞因子的基因调控, 可以促进IL-1、IL-2、IL-6等mRNA的表达和翻译, 从而促进细胞因子的分泌。王蓉蓉等 [13] 研究了补肾化瘀复方 (含黄芪、丹参、枸杞子、淫羊藿等) 对IL-2分泌及IL-2受体表达的影响, 发现本方可使IL-2活性及IL-2受体表达都得到不同程度的提高。
2.3 维持肾血液循环正常
SGN的发生发展与肾小球血液动力学改变、高脂血症等因素有关。在肾缺血和炎症时, 肾血管内皮细胞分泌内皮素 (ET) 增加, ET除了强烈而持久的缩血管使肾小球滤过率降低而导致肾的损伤外, 还具有促进系膜细胞增生及ET受体基因表达的作用。丹参具有降低细胞因子促ET分泌的效应, 鲍华英等 [14] 应用丹参注射液治疗肾病, 发现可以明显改善血浆中ET及IL-2受体水平, 减轻肾组织的损害。此外丹参还具有改善肾皮质毛细血管的血液流变学异常, 促使体外培养的成纤维细胞凋亡的作用 [4] 。
黄芪可改善血液流变性和微循环, 抑制血小板聚集, 从而抑制凝血对肾的损伤, 并抑制肾缺血缺氧引起的氧自由基对肾小球的损伤作用和生物膜的脂质过氧化作用的发生 [15] 。此外黄芪还具有促进体内免疫复合物的清除及修复肾小球病变的作用。
高脂血症与SGN关系密切, 在高脂血症发生时, 肾小球毛细血管通透性增强, 从而导致低密度脂蛋白 (LDL) 的滤出, 滤出的LDL与系膜细胞结合可以刺激细胞增殖, 同时刺激细胞合成大量系膜基质, 表达并合成具有生物活性的趋化蛋白, 使MΦ合成大量细胞因子, 这些细胞因子又可以刺激系膜细胞增殖及系膜基质合成, 从而引起SGN的发生。中药丹参、大黄及冬虫夏草等均具有抑制高脂血症LDL合成的作用。
2.4 改善肾水盐代谢和酸碱平衡
在SGN发病晚期, 体内代谢物不能排出而大量堆积;同时, 水、电解质代谢和酸碱平衡发生紊乱, 最终导致氮质血症和肾功能衰竭。现代药理学发现, 黄芪具有钙拮抗作用, 可以改善细胞膜上钙泵的功能, 从而降低尿蛋白、尿素氮水平, 延缓肾功能衰竭的发展 [1] 。
大黄对氮质血症具有明显的治疗作用, 可减少肠道对合成尿素的原料氨基酸的吸收, 升高血中必需氨基酸的浓度, 并利用氨合成蛋白质, 使肝、肾组织合成尿素减少, 抑制体内蛋白质分解, 并促进尿素和肌酐从肾脏排除。大黄还可使肾功能不全大鼠血中甲基胍和胍基琥珀酸的合成明显减少, 对低钙高磷血症也有改善作用, 从而抑制尿毒症的发生。同时, 大黄水浸剂能提高谷胺酰氨合成酶活性, 提高血清蛋白质的合成, 从而降低尿素氮水平。雷公藤地上部分提取物对肾炎具有良好的治疗效果, 能显著抑制肾炎时尿蛋白、血清尿素氮和肌酐及肾小球白细胞数的升高 [16] 。同时, 伍新林等 [17] 利用火把花根片具有改善肾小球的微循环、抑制毛细血管通透性增加的特性, 将其应用于肾病综合征继发脂质代谢紊乱的治疗, 证明可以明显改善肾功能, 调节脂质代谢平衡, 消除蛋白尿的发生。
3 小结
SGN作为各种肾小球肾炎的终末期组织学表现形式, 对其进行预防和治疗已引起广大科研工作者的关注, SGN的免疫学发病机制已被公认, 但对SGN发生发展的分子水平调控机制还未完全明了, 还有很大深入研究的
空间和必要。在SGN的治疗方面, 与西药相比, 中药除了具有来源充足、价格低廉的特点外, 其对SGN的高效低毒性, 以及不产生依赖性等特点也使其很受青睐, 但到目前为止, SGN的中药治疗并不普遍, 特别是中西医结合用药更是严重滞后, 而这还有待于广大科研工作者的共同努力来改善。
参考文献
1 张悦, 等补肾活血泄浊汤治疗大鼠局灶性节段性肾小球硬化的研究中国病理生理杂志, 2001, 17 (3) ∶215
2 宋继谒主编泌尿系统疾病病理学北京:科学出版社, 2000∶262～277
3 BeuterBK , etalExacebationofinflammationassociatedcolonicinjuryinratthroughinhibitionofcyclooxygenase2JClinInvest, 1996, 98∶2076
4 乔保平, 等大鼠口服环孢素A慢性肾毒性模型的建立中华器官移植杂志, 2000, 21 (3) ∶158
等…
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