今天Immunocore宣布其TCR双抗疗法Tebentafusp-tebn（商品名Kimmtrak）获得FDA批准用于治疗HLA-A*02:01阳性晚期葡萄膜黑色素瘤。
这个批准是根据一个叫做IMCgp100-202 的三期临床结果，Tebentafusp作为一线疗法与研究者自选标准疗法相比（82%选择Keytruda、12%选择Yervoy、6%选择达卡巴嗪）降低49%死亡风险、无4级以上毒副作用。
Tebentafusp此前获得FDA突破性药物地位，是FDA批准的首款TCR双抗、首款用于实体瘤的CD3 engager、也是首款治疗晚期葡萄膜黑色素瘤的药物，这个产品价格为43万美元（用药5个月）。
Tebentafusp通过FDA的即时肿瘤药物评审（Real-Time Oncology Review，RTOR）通道批准，此前K药在NSCLC的正式批准是这个通过这个通道上市的第一个药物。Tebentafusp（曾叫IMCgp100）是一个TCR-scFv融合蛋白，TCR部分靶向gp100、scFv部分靶向T细胞表面的CD3受体。
Immunocore的技术平台叫ImmTAC，用于建造可靶向胞内抗原的可溶性T细胞激活双抗。Immunocore有个兄弟公司Adaptimmune在开发TCR细胞疗法，主打产品lete-cel去年在晚期脂肉瘤产生20%应答率。这两个公司都与葛兰素有过合作，但去年葛兰素终止了靶向NYESO的双抗NYESO-ImmTAC、似乎对TCR细胞疗法更有兴趣。
CD3 双抗是最主流的一类双抗，类似CAR-T疗法、只是与T细胞的结合是可拆卸的。但目前为止上市的CD3双抗药物有限、都是用于血液肿瘤。多数CD3 双抗另一端利用抗体靶向细胞表面抗原，而TCR可以靶向胞内抗原、扩大了选择空间。但是无论胞内胞外真正的肿瘤特异抗原都十分有限，这是限制这些技术的主要原因。
另外直接把T细胞与肿瘤细胞拉到一起也不是最有效的激活T细胞手段，与演化选择的APC激活T细胞比缺少精细的调控、产生的免疫应答也因此不够专业。加上实体瘤微环境本来就错综复杂，所以TCR疗法进展比较缓慢。
T细胞是职业杀手，所以比传统的细胞毒化学药物杀伤手段要复杂很多。但是肿瘤作为一个与正常细胞有着盘根错节关系的恐怖组织完全靠强力杀伤也不是最佳办法，即使是治疗血液肿瘤这样可以随便开炮的CAR-T 疗法在对照试验中OS收益也没有体现早期临床高应答率所展示的潜力。
比如去年ASH公布以EFS作为终点的三个CD19 CAR-T三期临床有一个被标准疗法逼平、另外两个试验也有人质疑设计存在瑕疵，EFS的定义可能也影响了试验结果。
肿瘤细胞和正常细胞一样在高压下会快速产生适应性变化、即使没有及时积累足够变异也可能产生耐药。肿瘤和恐怖组织类似在遭到打击后可能报复性增长，据说ISIS遭到轰炸比他们自己的任何宣传都能更有效地吸收新成员、肿瘤细胞死亡后也会释放类似信号。
所以肿瘤治疗并非火力越大越好，而是要借鉴反恐和农业控制虫害的经验、把肿瘤当作系统中的系统对待。当然这说起来容易做起来难，毕竟药物优化是在把系统分解到足够具体的模型中进行的，哲学思想不能当饭吃。
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