北京时间2022年2月11日凌晨，FDA的ODAC在线召开了新一届会议，重点议程是讨论是否推荐信达生物和礼来的PD-1单抗信迪利单抗在美国上市，用于非鳞非小细胞肺癌患者的治疗。
结果大家想必都已经知道了，最终，委员会以14:1的投票结果反对这项BLA申请，表示在批准之前，必须要进行临床研究证明该药对美国患者的有效性。
在整个Q&A和讨论过程中，委员会的专家们将矛头聚焦到了以下两个问题上：
1.入组患者全部来自中国，不足以证明对美国患者的适用性；
2.以往获批的同类产品均以OS为主要终点，FDA不应该为信迪利单抗放弃OS的标准。
这两个问题一抛出来，显然是试验设计考虑的不够充分。礼来和信达两家国外、国内的头部企业，为何会在试验设计这样的关键问题上犯错误？信迪利单抗受挫之后，其他的中国创新药又该如何继续出海？
01
被ODAC反对后，信迪利单抗还有可能反转吗？
药物咨询委员会（Advisory Committees，AC）是药物研究发展中的产物。由于信息更新的速度越来越快，监管部门有时不能及时关注到最新的进展信息，因此药物咨询委员会应运而生。美国、欧盟、日本等国家和地区都有相对健全的AC制度。FDA会在药品的审评审批中充分考虑AC的建议，但是AC提供的建议并不具有法律约束力。
ODAC（肿瘤药物咨询委员会）就是FDA在肿瘤药物方面的专家委员会。
有相关研究分析了2008年-2015年间FDA开展的共376次AC投票会，AC的建议与FDA的决定之间出现了83次不一致，也就是大概1/5。并且这83次不一致中，大多数情况下FDA比AC表现的更保守（62次，75%）。
另有一项研究专门总结了ODAC的结果，2000年-2014年ODAC建议不予批准的41个肿瘤药物中，FDA最终批准了其中7个（17%）。
也就是说，在绝大多数情况下FDA都会与AC保持态度上的一致，或是以更严苛的标准要求产品。FDA顶着AC的压力批准的产品，大多出现在临床治疗方案匮乏的领域中，比如阿尔茨海默症的新药Aducanumab。已经有7款PD-1/PD-L1的非鳞状非小细胞肺癌，显然称不上匮乏。
此次被ODAC反对之后，信迪利单抗反转的机会渺茫。
02
以PFS为主要终点的临床研究是最大障碍
虽然种族多样性在本次ODAC会议上被多次提及，但人种差异问题其实并不是信迪利单抗在美国上市的最大阻碍。只补充一项桥接试验完全是礼来和信达可以接受的结果。礼来和信达在陈述和问答环节中也没有回避这个问题，并且表示已经在21年2010月与美国FDA的沟通中提出了一项更集中、更高效的上市后研究，以在多样化的西方人群中生成更多数据，消除人种差异方面的顾虑。
更大的问题出在ORIENT-11主要终点的设计上。多名专家都提到了此前在美国获批的PD-1/PD-L1单抗均凭借OS数据获批，而ORIENT-11并没有在临床试验设计中将OS设置为主要终点，而是作为次要终点在临床研究结束后进行统计。这不符合FDA对以往产品的审查标准。
如果这一点最终阻止了信迪利单抗在美国获批上市，那么国内的PD-1单抗未来在美国申请非小细胞肺癌（NSCLC）适应症恐怕都会面临同样的困难。不止是信迪利单抗的ORIENT-11，特瑞普利单抗的CHOICE-01、卡瑞利珠单抗的CameL和替雷利珠单抗的RATIONALE 304全部使用PFS作为临床研究的主要终点，OS都被列为次要终点。这些产品未来如果都要谋求美国上市，都可能因为同样的原因被中途截断。
临床研究的主要终点从ORR（客观缓解率）推进到PFS（无进展生存期）再到OS（总生存期），代表了药物监管机构对于药物价值评判的变迁过程。从临床上有效，到药品有效时长，再到药物延长患者生命的能力，层层递进，逐步深化。
主要终点的不同会大幅影响临床研究开展的时间，ORR时间最短，PFS次之，OS要持续跟踪受试者到受试者死亡因此需要花费的临床研究时间最长。选择临床研究时长更短的主要终点自然有利于控制临床研究的成本和上市效率，但是监管机构更关心产品对于现有临床解决方案的提升。
ORIENT-11主要终点的选择体现出了国内外的医疗环境差异。ORIENT-11的实验设计主要考虑到产品在国内的审批。在ORIENT-11开展时，对于国内来说，NSCLC是个缺乏解决方案的疾病领域，PFS上的提升已经完全足够证实产品价值；而对于美国市场来说，NSCLC已经有比较成熟的肿瘤免疫治疗方案，并且此前的药物都经过了OS的验证，自然只有OS才能证实产品价值。
这种国内外临床环境上的差异也体现在专家委员会关注的另一个问题上：ORIENT-11开展时可瑞达已经在国内获批了NSCLC适应症，为什么不选择和可瑞达做头对头？
头对头是个非常展现产品信心的临床研究方式，也能最直观的体现药物对于现有临床诊疗方案的提升。从商业角度来说，药厂都会避免在同类产品中去做头对头的直接对比研究，除非对方已经是标准治疗，而且自认为胜算很大。
问题就出在对于标准治疗的定义上。ORIENT-11选择了化疗作为对照组，在中国完全合理，但是在美国显然不行。对于中国的临床环境来说，虽然可瑞达获批了，但是由于价格因素和货源问题，可瑞达并不能算是中国的标准治疗。在医保纳入PD-1单抗之前，化疗一直是晚期NSCLC患者的主要治疗方案。但在美国，2015年就获批的可瑞达早就已经是NSCLC的标准治疗方案。
信达生物也同样用这一点来回应ODAC提出的质疑，但是作为一款期望在美国上市的产品，是否应当在临床研究设计时就将美国市场考虑在内？
还有其他一些问题也在专家委员会的质疑中暴露出来，比如入组的患者中包括了几名ⅢB、ⅢC期的NSCLC患者，这些患者可能接受其他临床治疗方案更合理；伦理委员会没有及时在知情同意书中更新有关可瑞达获批的消息等。诸如此类的问题都显示出，国内临床研究设计和运营过程中还有很多没有与国际接轨的部分。
当然整个会议也不完全是坏消息。FDA和专家委员会对国内开展临床研究的能力基本没有表现出质疑，说明经过了几款产品的相关核查之后，国内临床研究机构的能力已经得到了国际上的认可。
另外，FDA和专家委员会也没有对信迪利单抗在临床研究中展示的临床价值提出质疑，只有Q&A环节有问题提到“ORIENT-11对照组病人的治疗效果似乎比预期更好？”，随后立刻被礼来以“反而是k药试验中对照组数据显得特别不正常的差。”有力还击。
所以，国内药物研发的能力、临床试验的能力、最终呈现出的药品质量等各个方面，像FDA这样经验丰富的监管机构也表现出了认可。而现在国产创新药出海的最大问题，落到了临床试验设计上。
03
泽布替尼的成功为何未能被复制？
在整个讨论过程中，种族多样性是个非常重要的关注点。多名委员会成员在投票时都表达了对种族多样性的担忧。
几年前FDA的海外药品的审查主要基于ICHE5（接受国外临床试验数据的种族因素及问答）。礼来在自己的陈述中也着重基于ICHE5解释了人种差异问题。
但是近两年FDA的批准原则越来越倾向于基于ICHE17（多区域临床试验计划与设计的一般原则）接受全球多中心临床研究的结果，而不是在单一区域的临床研究之上附加桥接试验。
这种审评审批方面的思路变化其实已经非常明显。但礼来与信达生物仍然选择以中国数据提交申请，是在ORIENT-11的临床成功后，认为“有看到FDA清晰的使用外国数据申报的路径”。从礼来和信达生物开始与FDA进行沟通的时间上看，泽布替尼在美国的顺利获批，可能起到了很大的助推作用。
在ODAC会议FDA的陈述中提到，越来越多的肿瘤药项目申请完全或主要基于来自中国的临床试验和数据，至少有 25 个申请计划提交或目前正在接受FDA审查。这些申请上市的产品很可能也受到了泽布替尼在美国获批的影响，认为自己也可以尝试用国内的临床研究结果在美国上市。
04
那么今天ORIENT-11受到的质疑泽布替尼是怎么解决的？
泽布替尼获批之前，BTK抑制剂中只有伊布替尼（ibrutinib）和阿卡替尼（acalabrutinib）两款产品。泽布替尼在临床研究中选择了与伊布替尼做头对头。考虑到阿卡替尼未在国内上市，以及伊布替尼在美国也是复发/难治性套细胞淋巴瘤（R/R MCL）的标准治疗方案，泽布替尼在头对头临床研究中充分展示了自己在同类产品中的优势地位，并且也充分考虑到了对照组患者的治疗情况。
而且虽然泽布替尼的临床研究选择了ORR（客观缓解率）作为临床终点，但是由于同类产品伊布替尼和阿卡替尼在套细胞淋巴瘤的临床研究中同样使用了ORR作为临床研究终点，因此也不存在临床终点选择上的差异性。在附条件批准上市后，泽布替尼也还要继续在BGB-3111-306全球多中心临床研究中证明自己的临床价值和人种间的差异性。
泽布替尼的整体临床试验设计，完全规避了此次ODAC会议中ORIENT-11面临的种种质疑。由此可以看出，如果国内的创新药企业想要在未来向全球市场输出，那么在规划药物的临床试验时，就必须要把全球多中心考虑其中。
我们此前在年20207月统计过国内正在进行的注册Ⅲ期临床研究的情况，在1235项Ⅲ期临床研究中，有1/3的国际多中心临床。而在这413项国际多中心临床中，国内企业只参与了其中的29项。
也就是说，直到年2020，大多数国内企业都还没认识到国际多中心临床对于产品管线未来发展的重要性。反而是MNC药企早早的意识到了国内研究成本低、患者基数大、市场广阔的优势，积极将国内临床站点纳入到自己多中心研究的版图中。
有些企业可能会觉得自己不做国际化布局也没关系，最后把产品Licence out出去交给国外的企业来做就好了。但是强如礼来都受到了FDA和ODAC的种种质疑，未来海外药企引进国内管线势必会更加谨慎，更多的考虑现有数据支持境外上市的可能性。而且如果在Licence out之后产品不能顺利上市，企业还是拿不到赢得的里程碑付款和销售分成，说不定还会被终止合作，最终吃亏的还是自己。
05
信迪利单抗受挫下的三点思考
所以对于国内的生物医药产业来说，礼来和信达的受挫应当成为国产创新药出海路上的明灯。
1.提早考虑国际化：在国内生物医药领域的激烈竞争下，出海是创新药企业的必然出路。无论企业是想要自己开拓国际市场，还是寻找合适的合作伙伴，国际化的战略制定都要越早越好。目光也不一定局限在欧美市场，东南亚和一带一路地区也不失为出海的新方向。
2.全面考虑临床试验设计：临床试验的设计对于产品最终呈现出的结果是个决定性的因素，研究周期、站点设置、主要终点、患者纳排标准都要与产品的市场策略相匹配，并且要考虑到不同监管机构对于临床研究的要求上，这样才能最大化临床研究的产出。
3.创新药还需要更多的资金支持：国际化多中心很贵，头对头的国际化多中心更贵。大多数药企高层肯定都清楚头对头国际化多中心的价值，阻止他们开展的原因，除了考虑产品的上市速度之外，很大一部分原因还在预算上。中国创新药真的想要走出国门，资金支持千万不能扯后腿。
回到信迪利单抗的问题上，这件事情对于信达和礼来到底有多大影响？在不考虑股价的情况下，整件事情对于这两家企业的发展其实影响很小。核心的临床研究结果是现成的，如果侥幸成功上市，那当然皆大欢喜；失败了，两家企业其实也没有多大的损失。ODAC的成员也在会议中提到，现在开展一项长达七年的临床研究不现实，FDA应当和申报者进行进一步讨论，找到一个双方都可以接受的方案解决ODAC的质疑。
但总之，礼来与信达为国产创新药出海趟出了几个很重要的坎。这件事情是个重要的警示：中国创新药企想成为世界级企业，还得向世界级标准看齐。
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