抵抗衰老是人类永恒的话题。早在两千年前,秦始皇就组建了自己的科研团队,除了外派到蓬莱仙岛找已经批准的长生不老药之外,还组建自己的实验室进行药物研制。所以秦老作为衰老研究领域的先驱应该是不过分的。回到正题,今天想跟大家分享的就是这个持续两千多年的研究热点😁:衰老。在2022年最新提出的第三版cancer hallmarks中,新增了四位成员,其中一条hallmark就是衰老细胞(senescent cells,图1)。细胞衰老(cellular senescence)就是我们今天的主角。
图1.cancer hallmarks
在介绍细胞衰老之前,我们需要明确一些定义。首先是衰老(aging),我们广义地定义为影响大多数生物的依赖时间的功能衰退(这个最简单的检测方法就是看身份证了)。其次就是细胞衰老(cellular senescence),定义为永久性的细胞周期终止状态。细胞衰老是衰老的hallmarks之一,衰老器官的主要特征就是衰老细胞的累积。当然了,细胞衰老并不一定就代表衰老,因为在发育阶段和成年阶段细胞衰老都存在。说了这么多,估计脑子已经开始嗡嗡的了。不过晕就对了,因为衰老如何区分和受细胞衰老的影响仍然是一个未解决的问题(图2)。这一点在去年为大家分享肿瘤衰老微环境的时候就有提到过,感兴趣的同学可以回顾一下。
图2
今天主要通过细胞衰老hallmarks为大家讲解什么是细胞衰老,以及细胞衰老在包括肿瘤在内的复杂疾病研究中的潜力。
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细胞衰老的复杂表型
复制性细胞衰老(Replicative senescence),也就是多次分裂之后增殖能力的减少,最终导致完全停止。
DNA损伤诱导细胞衰老(DNA damage-induced senescence:),由不可修复的DNA损伤诱导的细胞衰老。
致癌基因诱导细胞衰老(Oncogene-induced senescence(OIS)),Ras等致癌基因的激活,或者PTEN等抑癌基因的失活能够导致细胞衰老。
氧化应激诱导细胞衰老(Oxidative stress-induced senescence),细胞代谢的氧化产物或者已知的氧化剂导致的细胞衰老。
化疗诱导细胞衰老(Chemotherapy-induced senescence),多个抗肿瘤药物能够诱导细胞衰老。
线粒体功能失调相关细胞衰老(Mitochondrial dysfunction-associated senescence(MiDAS)),线粒体功能失调导致细胞衰老。
表观遗传诱导细胞衰老(Epigenetically induced senescence),DNA甲基化抑制子或者组蛋白脱乙酰酶诱导细胞衰老。
旁分泌细胞衰老(Paracrine senescence),由原代衰老细胞产生的衰老相关分泌表型(SASP)诱导。
虽然目前一共有8种细胞衰老表型,但细胞衰老表型通常都是由DNA损伤反应、周期相关激酶抑制剂的参与、促炎因子和组织修复因子分泌增强、抗凋亡基因的诱导、代谢改变和内质网应激所表征。当然,作为这些信号通路的结局,衰老细胞在结构上同样具有改变。
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信号通路作为细胞衰老hallmarks
图3.细胞衰老信号通路
在DNA损伤出现的时候,细胞能够激活一个稳健的反应:DNA损伤修复。对于DNA损伤修复,双链的DNA损伤是一个强有力的激活因素,在修复失效的时候能够导致细胞衰老。γH2AX nuclear foci或者p53的磷酸化通常作为细胞衰老的markers。不过需要注意的一点是,DNA损伤修复可以由多个并不诱导细胞衰老的DNA损伤刺激所激活。此外,并非所有的细胞衰老都是由DNA损伤修复诱导。
细胞周期蛋白相关激酶抑制剂(CDKs)能够磷酸化和调控细胞周期过程中的多个蛋白。其中主要驱动细胞周期终止的有两个分子CDKN2A和CDKN1A。
衰老细胞分泌细胞因子、趋化因子和蛋白酶,能够正向或者负向影响多个生物学过程,例如伤口愈合或者肿瘤进展。不过,SASP具有高度的异质性同时受到多个调控,这对于识别细胞衰老的调控机制是一个巨大的挑战。
细胞的终点是死亡,但是比较有意思的一点是,作为三大细胞死亡方式之一的细胞凋亡竟然会被细胞衰老所抵抗。因此,诱导BCL2家族的表达是检测细胞衰老有前途的一种方式。不过需要注意的一点是,特别是血液细胞虽然并不属于衰老细胞类型,但是同样会表现出这些抗凋亡调控因子的高表达。
另外一个有意思的点就是,衰老细胞竟然是代谢活跃的。在细胞衰老过程中,AMP/ATP和ADP/ATP的比例会持续升高。不过,目前使用代谢改变来作为细胞衰老的markers还是很困难的。
许多因素会使内质网产生压力,导致蛋白的积累和聚集。为了解决这种压力,内质网会启动不折叠蛋白反应(unfold protein response, UPR)。衰老细胞的UPR会显著升高,可能是为了响应SASP产生的蛋白复合物的增多。
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细胞形态改变作为细胞衰老hallmarks
图4.细胞衰老形态学改变
衰老的细胞会呈现出更大和更不规则的形态,不过,在体外能够非常容易地检测和观察,但是在体内却非常难以检测。
细胞膜是临近细胞和细胞外空间通讯的中心物质,衰老细胞的细胞膜最一致的改变是caveolin-1的上调。表面蛋白DPP4是衰老细胞被NK细胞消除最敏感的分子。
细胞衰老状态由多种溶酶体蛋白的上调和溶酶体增加来表征,然而需要注意的一点是,高溶酶体活性并不是一种特异的细胞衰老marker。
衰老细胞表现出线粒体的增加,不过在细胞衰老过程中,线粒体并不具有成为显著marker的潜能。
衰老细胞在核改变的层面最常见的marker是核层结构蛋白LaminB1的缺失。
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对衰老干预的意义
图5.细胞衰老干预
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总结
End
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