从国产PD-1美国遇阻看临床研究终点设置

近日，一则来自海外的消息炸雷般轰动了国内医药圈。我国首个国产PD-1单抗——信迪利单抗在海外上市遇挫，FDA肿瘤药物咨询委员会（ODAC）一致认为，信迪利单抗的研究设计未能达标，尚需补充额外的临床研究。此次“滑铁卢事件”令人深感惋惜，也给我国医药创新领域敲响了一记警钟，我国的很多试研究设计，可能还存在一些不合理之处。现在，让我们一起来深入思考，认真借鉴国际上的先进理念，努力改善现阶段存在的问题，提升中国科研创新的实力和影响力，从而更好地造福我国乃至全世界的恶性肿瘤患者。

那么，什么样的研究设计才算是更为科学的研究设计呢？血液肿瘤是目前飞速发展的一个领域，近年来国内外令人惊艳的创新药物如雨后春笋般不断涌现。今天，我们就以淋巴瘤创新药物BTK抑制剂的研究设计为例，一起来探讨一下。

研究设计：力求系统、科学、客观的研究理念

BTKi伊布替尼是全球首创的新型靶向药物，自研发以来，已经在《NEJM》、《LANCET》、《Leukemia》、《BLOOD》等众多国际顶刊发表了众多经典研究。

RESONATE-2研究是伊布替尼单药治疗初治CLL/SLL的III期经典研究，RESONATE-2研究纳入了全球16个国家数十个医学中心的269例患者，不仅样本量很大，人群还涵盖了不同种族，具有足够的多样性，可以反映出药物广泛的适用性和有效性。同时，RESONATE-2研究设置有常规化疗方案对照组，可以更好地横向比较靶向治疗与传统化疗的差异性，相比于单臂试验，更能证明新型药物对疾病治疗效果的提升。RESONATE-2研究中的这些设计，可以使研究的结果更加系统全面，也更加科学和有信服力。

研究终点：设置最能体现患者获益的评估指标

一般来说，药物有效性最重要的评估指标是OS，OS 数据客观准确且容易获得，可以直接反映患者的生存获益，是最可靠的评估抗肿瘤药的终点。不过在淋巴瘤治疗中，由于大部分（>50%）淋巴瘤患者能获得长期生存，因此OS一般不作为淋巴瘤关键性临床研究中的主要终点。在诸多获批的新药研究中，PFS 是最常用的主要终点，淋巴瘤的疾病进展往往和不良预后相关，因此将PFS设置为主要研究终点，能够同时反映患者的生存获益和疾病进展。

RESONATE-2研究的主要终点就是PFS，更符合淋巴瘤药物研究的国际主流标准，更能体现出研究药物的准确治疗效果。而且，RESONATE-2研究中的主要终点的评估均是独立评审委员会（IRC）模式，与研究者评估相比，结果受主观因素的影响较小。

相比较而言，在国产BTKi泽布替尼治疗R/R CLL的头对头研究（ALPINE研究）中，研究的主要终点设置为ORR，ORR只能反映疾病早期的缓解比例，很难体现出疾病的进展，更难以证明治疗的长期获益。并且，在ALPINE研究中，泽布替尼对比伊布替尼的ORR结果是仅研究者评估的，相对于IRC的评估模式，这种评估结果的受到的主观因素可能更大，可能会造成研究结果的偏倚。

研究结果：出色的生存获益需要长时间的检验

一项创新药研究具备了科学的研究设计和合适的研究终点后，还是不足以反映出其真正的治疗效果。在恶性肿瘤治疗中，只有经过长时间的检验，才能证明药物是否具有长期稳定的疗效，才能确定其是否可以让患者活得更久。

在这方面，BTKi代表药物伊布替尼同样做出了很好的示范作用。RESONATE-2研究是全球最长的III期BTKi研究，在长达7年的中位随访中，伊布替尼单药治疗CLL中位PFS尚未达到，6.5年OS率接近八成，考虑到患者入组时中位年龄已经73岁，可知研究中的大部分患者都有望达到正常预期寿命。

小结

信迪利单抗海外上市申请的挫折，给我国肿瘤创新药物的研发和研究带来了很多的启示，科学合理的研究设计，是一个创新药物立足的根本，也是广泛应用于社会并造福的基础。希望我国生物医药创新领域的同道们能够砥砺前行，精益求精，不断优化我国的医药创新格局，在世界上不断发出中国科研创新的最强音！

参考资料：（滑动查看全部内容 ⇅ ）

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