近日,一则来自海外的消息炸雷般轰动了国内医药圈。我国首个国产PD-1单抗——信迪利单抗在海外上市遇挫,FDA肿瘤药物咨询委员会(ODAC)一致认为,信迪利单抗的研究设计未能达标,尚需补充额外的临床研究。此次“滑铁卢事件”令人深感惋惜,也给我国医药创新领域敲响了一记警钟,我国的很多试研究设计,可能还存在一些不合理之处。现在,让我们一起来深入思考,认真借鉴国际上的先进理念,努力改善现阶段存在的问题,提升中国科研创新的实力和影响力,从而更好地造福我国乃至全世界的恶性肿瘤患者。
那么,什么样的研究设计才算是更为科学的研究设计呢?血液肿瘤是目前飞速发展的一个领域,近年来国内外令人惊艳的创新药物如雨后春笋般不断涌现。今天,我们就以淋巴瘤创新药物BTK抑制剂的研究设计为例,一起来探讨一下。
研究设计:力求系统、科学、客观的研究理念
BTKi伊布替尼是全球首创的新型靶向药物,自研发以来,已经在《NEJM》、《LANCET》、《Leukemia》、《BLOOD》等众多国际顶刊发表了众多经典研究。
RESONATE-2研究是伊布替尼单药治疗初治CLL/SLL的III期经典研究,RESONATE-2研究纳入了全球16个国家数十个医学中心的269例患者,不仅样本量很大,人群还涵盖了不同种族,具有足够的多样性,可以反映出药物广泛的适用性和有效性。同时,RESONATE-2研究设置有常规化疗方案对照组,可以更好地横向比较靶向治疗与传统化疗的差异性,相比于单臂试验,更能证明新型药物对疾病治疗效果的提升。RESONATE-2研究中的这些设计,可以使研究的结果更加系统全面,也更加科学和有信服力。
研究终点:设置最能体现患者获益的评估指标
一般来说,药物有效性最重要的评估指标是OS,OS 数据客观准确且容易获得,可以直接反映患者的生存获益,是最可靠的评估抗肿瘤药的终点。不过在淋巴瘤治疗中,由于大部分(>50%)淋巴瘤患者能获得长期生存,因此OS一般不作为淋巴瘤关键性临床研究中的主要终点。在诸多获批的新药研究中,PFS 是最常用的主要终点,淋巴瘤的疾病进展往往和不良预后相关,因此将PFS设置为主要研究终点,能够同时反映患者的生存获益和疾病进展。
RESONATE-2研究的主要终点就是PFS,更符合淋巴瘤药物研究的国际主流标准,更能体现出研究药物的准确治疗效果。而且,RESONATE-2研究中的主要终点的评估均是独立评审委员会(IRC)模式,与研究者评估相比,结果受主观因素的影响较小。
相比较而言,在国产BTKi泽布替尼治疗R/R CLL的头对头研究(ALPINE研究)中,研究的主要终点设置为ORR,ORR只能反映疾病早期的缓解比例,很难体现出疾病的进展,更难以证明治疗的长期获益。并且,在ALPINE研究中,泽布替尼对比伊布替尼的ORR结果是仅研究者评估的,相对于IRC的评估模式,这种评估结果的受到的主观因素可能更大,可能会造成研究结果的偏倚。
研究结果:出色的生存获益需要长时间的检验
一项创新药研究具备了科学的研究设计和合适的研究终点后,还是不足以反映出其真正的治疗效果。在恶性肿瘤治疗中,只有经过长时间的检验,才能证明药物是否具有长期稳定的疗效,才能确定其是否可以让患者活得更久。
在这方面,BTKi代表药物伊布替尼同样做出了很好的示范作用。RESONATE-2研究是全球最长的III期BTKi研究,在长达7年的中位随访中,伊布替尼单药治疗CLL中位PFS尚未达到,6.5年OS率接近八成,考虑到患者入组时中位年龄已经73岁,可知研究中的大部分患者都有望达到正常预期寿命。
小结
信迪利单抗海外上市申请的挫折,给我国肿瘤创新药物的研发和研究带来了很多的启示,科学合理的研究设计,是一个创新药物立足的根本,也是广泛应用于社会并造福的基础。希望我国生物医药创新领域的同道们能够砥砺前行,精益求精,不断优化我国的医药创新格局,在世界上不断发出中国科研创新的最强音!
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