年度盘点：2021年生物医药十大License out许可交易事件
2021年，国内药企共发生30起License out交易，披露的交易金额约133亿美元。从疾病领域分布来看，License out交易涵盖了肿瘤、免疫、呼吸系统等领域，肿瘤领域占比最大，为80%。其中，交易金额最大的是荣昌生物与Seagen有关维迪西妥单抗的合作，总额至高可达26亿美元。值得注意的是，在肿瘤领域，百济神州的替雷利珠单抗授权给诺华，君实生物的特瑞普利单抗授权给Coherus。由此可见，PD-1/PD-L1单抗以及其他一些肿瘤免疫检查点抗体的研发赛道已经过于拥挤，竞争异常激烈。因此，开辟海外新市场，特别是消费力强的北美和欧洲市场对于国内药企是一个很好的策略。表1：2021年生物医药十大License out事件引进方：Novartis Pharma AG（诺华）2021年12月20日，百济神州的间接全资子公司百济神州瑞士有限公司与诺华签订选择权、合作和授权协议。根据协议，百济神州将获得3亿美元的首付款，并有权在诺华于2023年年中之前或年中至2023年年末之间行使独家的、基于时间的选择权时额外获得6亿或7亿美元付款，取决于获取所需的反垄断批准。此外，百济神州有权获得至多7.45亿美元的监管里程碑付款、至多11.5亿美元的销售里程碑付款，以及Ociperlimab在授权区域年度净销售额的近20%至25%左右的分级特许使用费。同时，诺华将被授予一项独家的、基于时间的选择权，已获得在美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本对Ociperlimab进行开发、生产和商业化的权利。Ociperlimab(BGB-A1217)是一款在研人源化IgG 1单克隆抗体，作为一款免疫检查点候选药物，抑制TIGIT靶点为从免疫抑制肿瘤微环境中拯救免疫细胞（例如T细胞、NK细胞和树突状细胞）提供了潜在的作用机制，以诱导有效的抗肿瘤免疫应答。TIGIT通路被认为可与PD-1协作，最大程度抑制效应肿瘤浸润免疫细胞，并增强对抗PD-1疗法的抵抗力。目前，将Ociperlimb已成为全球开发进程中最先进的抗TIGHT抗体之一，未来将继续对其潜在用途进行评估，以帮助更多一线非小细胞肺癌等癌症患者。2021年8月9日，荣昌生物与Seagen关于共同开发和推广维迪西妥单抗达成全球独家许可协议。据协议，荣昌生物将保留其在亚洲区进行临床开发和商业化的权益，Seagen将获得2亿美元的首付款和最高可达24亿美元的里程碑付款。维迪西妥单抗是荣昌生物自主开发的靶向HER2受体的创新抗体偶联药物。作为单药疗法，维迪西妥单抗已经在多种实体瘤类型中表现出抗癌活性，包括尿路上皮癌、胃癌和乳腺癌。在2021年6月，它获得了中国药监局（NMPA）批准上市，用于治疗至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移胃癌患者。与目前获批的其他同类产品不同，荣昌生物的维迪西妥单抗没有使用Herceptin作为靶向HER2的单克隆抗体，而是使用了其自主研发的创新抗体disitamab，它具有对HER2更高的亲和力和细胞内吞效率。2021年1月12日，百济神州和诺华达成合作和授权协议。据协议，诺华将被授权PD-1抗体药物替雷利珠单抗在多个国家开发、生产与商业化的权利。此次合作涉及的国家包括美国、加拿大、墨西哥、欧盟成员国、英国、挪威、瑞士、冰岛、列支敦士登、俄罗斯和日本。此外，百济神州将获得6.5亿的首付款，并有资格在注册里程碑事件后获得至多13亿美元的付款和2.5亿美元的销售里程碑付款，另有资格获得替雷利珠单抗在授权地区的特许使用费。替雷利珠单抗是一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，于2020年3月在中国商业发布。目前已有两项适应症实现商业化——至少经过二线疗法的经典型霍奇金淋巴瘤（cHL）及PD-L1 高表达的局部晚期或转移性尿路上皮癌（UC）。此外，2021年1月13日，第三种适应症联合化疗一线治疗晚期鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）获批。2021年6月22日，百济神州抗PD-1抗体新药替雷利珠单抗针对肺癌和肝癌的两项新适应症上市申请（sDNA）获批，其对应的适应症为一线晚期非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）和既往接受过治疗的不可切除肝细胞癌（HCC）。2021年6月15日FibroGen与高诚生物建立战略合作。FibroGen将获得Galectin-9项目所有抗体的独家许可权，有权在全球范围内独家开发、生产和商业化这些抗体。据协议，高诚生物将获得2500万美元的首付款和未来至高11亿美元的里程碑付款以及基于产品全球净销售额的特许权使用费。Galectin-9可以诱导肿瘤细胞凋亡，但其与肿瘤细胞共表达的PD-1、TIM-3交联形成复合物后则阻断了这种效应。Galectin-9项目的先导候选抗体预计将于2023年第一季度进入临床开发阶段。同时，FibroGen获得了高诚生物CXCR5 和CCR8项目所有候选抗体的独家开发、生产和商业化授权选择权，每项选择权可在高诚生物获得并交付项目特定数据后独立行使。CXCR5和CCR8项目的先导候选抗体预计将于2023年中期进入临床开发阶段。引进方：Coherus BioSciences, Inc.2021年2月1日，君实生物与美国生物制药公司Coherus达成合作。Coherus将有权在美国和加拿大就特瑞普利单抗注射液进行开发和商业化。此外，君实生物还将授予Coherus JS006和JS018-1的选择权，以及2个早起阶段检查点抑制剂抗体药物的优先谈判权。据协议，君实生物将获得1.5亿美元的首付款和总额高达11.1亿美元的里程碑付款。特瑞普利单抗注射液是君实生物自主研发的抗PD-1单抗药物。君实生物在中国已实现特瑞普利单抗的商业化，用于既往接受全身系统治疗失败的不可切除或转移性黑色素瘤的治疗，并被纳入国家医保药品目录。目前以后超过2100例患者在临床试验中接受了特瑞普利抗的治疗，临床数据显示该药物拥有卓越的疗效和安全性，有望成为在海外市场最早实现商业化的国产抗PD-1单抗药物。JS006是一种靶向TIGIT的抗体，这一免疫检查点已经过临床验证。抗TIGIT单抗与PD-1单抗联合用药具有显著的协同抗肿瘤活性。JS018-1是一种新一代改良IL-2细胞因子药物，旨在抑制调节性T细胞的刺激，同时保留对效应T细胞的天然杀伤细胞的刺激活性。2021年7月13日，诺诚健华与Biogen达成合作。根据协议，Biogen将支付1.25亿美元预付款以及8.125亿美元里程碑金额和未来最高百分之十几的分层特许权使用费。Biogen将获得诺诚健华BTK抑制剂奥布替尼在多发性硬化症的全球权利，及除中国以外区域的某些自身免疫性疾病领域独家权益。此外，诺诚健华保留奥布替尼肿瘤适应症全球权益及自身免疫性疾病的中国权益。奥布替尼为一款治疗多发性硬化（MS）的口服小分子布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 (BTKi)，已开发用于癌症的治疗以及正在开发用于自身免疫性疾病的治疗。在肿瘤领域，奥布替尼已获得中国国家药品监督管理局批准上市，用于治疗慢性淋巴细胞白血病(R/R CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(R/R SLL)、以及套细胞淋巴瘤 (R/R MCL) 两项适应症。目前已有5个BTK抑制剂获批上市，分别是强生和艾伯维的伊布替尼、阿斯利康的阿卡替尼、百济神州的泽布替尼、小野制药的替拉鲁替尼以及诺诚健华的奥布替尼。由于MS的复杂性和慢性病特征，奥布替尼是具有高度选择性和独特性的。引进方：ArriVent Biopharma Inc.2021年6月30日，上海艾力斯医药和ArriVent达成合作，签署了《全球技术转让和授权协议》和《普通股认购协议》。艾力斯将授权ArriVent使用公司赴美替尼的相关专利和专有技术，以及在大中华区以外的区域进行独家开发的权利。艾力斯将获得4000万美元的首付款、累积不超过7.65亿美元的里程碑款项、销售提成费，以及ArriVent一定比例的股份。除此之外，ArriVent还将成为艾力斯的参股公司。伏美替尼是艾力斯独立研发并拥有自主产权的国家1类新药，目前已获批用于表皮生长因子受体（EGFR）突变非小细胞肺癌患者的二线治疗。在第三代EGFR-TKI同类药物中，伏美替尼在四个方面显示独特性。一是具有双活性，可强效抑制EGFR敏感突变和T790M耐药突变；二是具有高选择性，只对EGFR敏感突变起作用，对野生型EGFR几乎无抑制作用；三是具有强效锁瘤的特性，伏美替尼对EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者治疗的ORR达74.1%；四是其对于肺癌脑转移患者疗效突出，具有临床意义。授权方：NovaRock Biotherapeutics（石药集团附属公司）2021年8月18日，石药集团附属公司NovaRock与Flame Biosciences订立策略合作及许可协议。根据协议，NovaRock将获得750万美元的首付款、至多1.725亿美元的开发里程碑款项、至多4.6亿美元的销售里程碑款项，以及净销售额若干百分比的提成。NovaRock将授予Flame在大中华以外地区开发、制造及商业化BL-015的独家权利。此外，NovaRock将利用其NovaTE 双特异性抗体技术平台与Flame合作开发两款新型双特异性抗体，并授予在大中华以外地区开发、制造及商业化该两款新型双特异性抗体的独家权利。NBL-015是一种全人源抗Claudin 18.2单克隆抗体，在经过蛋白工程优化后具有增强的ADCC、CDC和ADCP效应。根据临床前体外细胞杀伤实验和肿瘤小鼠模型显示，其较同类药物具有免疫原性低、安全性高、亲和力强及抗肿瘤活性高的显著优势，未来有望成为治疗胰腺癌和胃癌的同类最佳靶向药物。授权方：北京泰德制药股份有限公司（归属中国生物制药集团）2021年2月4日，中国生物制药有限公司旗下的北京泰德制药与美国Graviton达成海外授权合作协议，双方将共同开发并商业化一款治疗纤维化的创新药TDI01。据协议，该交易总值至高达5.175亿美元。TDI01是一种全新靶点、全新机制的口服小分子药物，为高选择性的Rho/Rho相关卷曲螺旋形成蛋白激酶2（ROCK2）抑制剂，具有抑制纤维化进程和免疫调节的作用，目前开展的临床试验为肺纤维化等适应症。此外，TDI01还在非酒精性脂肪肝炎和其他一系列纤维化疾病的临床前评价中展现出有益的疗效，未来有望在临床上应用到多个纤维化疾病领域。2021年6月1日，葆元医药和信达生物达成合作。根据协议，信达生物将作为独家合作伙伴与葆元医药在大中华区共同开发和商业化taletrectinib。其中，葆元医药将继续负责中国大陆地区taletrectinib的临床开发和注册报批，信达生物则负责香港、澳门和台湾地区。此外，葆元生物将获得总额达1.89亿美元的首付款和里程碑付款，以及taletrectinib在大中华区年度净销售额的特权使用费。Taletrectinib是一款开发中的下一代靶向ROS1和NTRK的酪氨酸激酶抑制剂，作用于未经TKI治疗和经过TKI治疗的ROS1阳性非小细胞患者。在大中华地区，针对ROS1阳性的肺癌患者和NTRK阳性的实体瘤患者的治疗药物非常有限，且大部分患者在现有药物治疗一段时间后会产生耐药性，这是一个全球范围内的未满足临床需求。通过临床研究表明，taletrectinib具有良好的耐药性，目前正在开展三项Ⅱ期临床试验。
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