帕金森病是以运动和非运动症状为特征的中老年神经系统退行性疾病。据世界卫生组织专家预测，到2030年，我国帕金森病患者将达到500万人左右。然而严峻的是，帕金森病至今尚无根治的方法，只能通过药物或手术针对症状进行控制。作为一种高致残且严重影响生活质量的疾病，帕金森病目前存在大量未满足的医疗需求。
研究人员在帕金森病治疗领域取得突破性进展的同时，曾多次尝试疾病修饰治疗，但尚未取得显著成功。研究者在帕金森病治疗领域的尝试为什么屡次失败？在治疗这种困扰全球上千万患者的退行性疾病方面，未来存在哪些突破口？在本文中，我们考察了目前帕金森病治疗领域的进展和痛点，以及潜在突破口。
帕金森病治疗的进展
以往，研究人员在帕金森病的治疗领域曾做出多种尝试：
司来吉兰（Selegiline）是一种单胺氧化酶（MAO）抑制剂，可增强多巴胺的作用。该药物看起来很有前景，因为患者在经过数周的排药后仍显示出司来吉兰的治疗效果。但研究人员最终得出结论，他们观察到的是症状的缓解效果，而非实际的疾病修饰作用。
艾塞那肽（Exenatide）是一种被批准用于治疗II型糖尿病的胰高血糖素样肽-1(GLP-1)激动剂，被认为是保护神经元和增强神经可塑性的潜在药物。一项针对该药物的小型研究达到了其主要终点，但结果的不一致性引发了人们对于是否存在确实的疾病修饰作用的质疑。研究人员仍在对相关治疗方法进行深入研究。
左旋多巴（Levodopa）用于治疗帕金森病已有超过50年的历史，其在疾病修饰作用方面的潜在效果也得到了研究。一些患者在长期停用左旋多巴后仍显示出持续治疗效果。另一项被称为LEAP（左旋多巴用于早期帕金森治疗）的研究已取得一定进展，可能会对该药物的潜在应用前景提供有价值的数据。
帕金森病治疗的痛点
为什么研究者以往在帕金森病治疗领域的尝试屡次失败？主要原因之一在于，帕金森病并非是一种单病因疾病，而人们普遍没有充分认识到这一点。患者的表型和基因型异质性意味着“一刀切”式治疗方法不可行，许多帕金森病的临床前模型并不完全适用于人类疾病。因此，潜在疾病修饰疗法的早期开发可能从一开始就存在缺陷。
临床试验的一个常见问题是，每项研究的靶点有多少，以及是否确定了准确剂量。在识别能够实时追踪帕金森病的生物标志物方面还需要进行更深入的研究工作，这有助于研究人员认识到生物标志物在与靶点相互作用，并且与所采用疗法的作用无关。此外，有研究者提出，以往研究中被归类为早期疾病的部分患者可能存在广泛的神经退行性变症状。同样的挑战也常成为阿尔茨海默病研究的阻碍。
帕金森病治疗的突破口
目前得到较多研究的疾病修饰作用机制与α-突触核蛋白（alpha-synuclein）有关，这是因为该机制已被证实关系到帕金森病的病理学。如果这种突触核蛋白不发挥作用，则会导致神经元无法产生多巴胺——这是帕金森病的主要病理生理机制。
此外研究界还在探索的其他治疗策略包括：针对α-突触核蛋白毒性制剂的单克隆抗体的研究方向；抑制蛋白质错误折叠的小分子抑制剂研究；使用非受体酪氨酸激酶抑制氧化应激的c-Abl抑制剂等。
另一个值得关注的研究方向是基因干细胞疗法，该方法通过修复和/或补充黑质（SN）神经元，达到恢复多巴胺生成的效果。
此外，还有一些更为冷门的研究方向，如尼古丁对帕金森病的潜在作用研究。研究者发现，吸烟越多的患者得帕金森病的概率竟然越小；同时，相较于一般帕金森病患者，有吸烟习惯的帕金森病患者病情进展也更缓慢。
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