投资要点
mRNA技术优势领先，未来市场规模巨大。mRNA技术是指导人体合成生命活动所必需蛋白质的指挥官，其主要的应用领域包括预防性疫苗、肿瘤免疫治疗、蛋白质替代疗法以及再生治疗等。对比传统技术，mRNA在上述领域的共性优势包括三方面：1)在不同领域的适应症都较为广泛，由于人体不同疾病机制所涉及的作用蛋白质不同，mRNA技术可以实现对症下药，让人体成为自身“药房”；2)研发、生产周期短，费用少。根据Kis等人的研究，以mRNA疫苗为例，其平均研发周期为0.8-1.5年，工艺生产建造周期为2-4年，整体的商业化进程较传统路径快10倍。整体费用是传统路径的1/18。3)mRNA技术的治疗效果更好：新冠疫苗保护率最高，肿瘤免疫激发B、T细胞强烈免疫。所以mRNA技术未来市场规模巨大，根据我们测算，预计2025年可达326亿美元，其中预防性疫苗占比超50%
mRNA领域存在三大技术壁垒，国外企业龙头已成。mRNA技术需解决的痛点在于降低其本身的免疫原性、体内表达蛋白质的效率以及最终的规模化生产，由此产生的壁垒为1)序列设计：掌握平台化的计算能力是核心竞争力，同时5’端加帽以及UTR区域核苷酸的修饰是关键。2)LNP递送系统合成设计：mRNA-LNP的合成技术是mRNA领域研发的最难之处，是国内企业最需要掌握的核心专利环节。3)放大生产：原材料中Clean Cap AG(Cap1)、修饰核苷酸以及可电离脂质量产难度大，生产设备中用于mRNA-LNP合成的微流体设备壁垒最高。目前mRNA领域国外已经形成以Moderna、BioNTech、CureVac的三巨头局面，大部分细分环节国外厂商均占据领导地位，国产替代空间广阔。
他山之石——从Moderna的成功之路看国内企业如何破局。从Moderna的发展之路看，其成功主要因为：1)创始人团队聚集了灵感、技术与资本的特质；2)企业实现了核心技术的自主可控；3)资本注入叠加合作外延疾病领域成为全球龙头。这也是国内企业的实现弯道超车的必经之路。借疫情契机，国内mRNA领域融资活动高涨，2021H1国内融资额超几十亿元。在资本助力下，我国mRNA企业将迎来发展快车道，国内企业除通过自身研发投入加大外，也可选择与大药企进行合作，利用其不同疾病领域的资源优势平台融合mRNA技术实现快速突破。mRNA企业中，越早布局的企业先发优势越明显。
重点公司盈利预测与评级
回复关键词【2021年11月14日mRNA】，获完整版PDF
1
1.1
mRNA药物与传统药物不同，其既不是化学小分子也不是生物大分子，而是体内细胞制造蛋白质的指挥官。根据Moderna科学日介绍，通过转录，按照双链DNA分子的模板机体生成了mRNA，而后mRNA从细胞核进入细胞基质当中与核糖体结合完成翻译过程，实现蛋白质的生产，最终蛋白质在细胞内外执行相应的具体功能。
mRNA可以作为人体的自有“药房”，让人体实现“自愈”。mRNA的基本技术原理是编码一种或者多种免疫原的目标转录物然后递送到宿主细胞的细胞基质中，翻译生成蛋白质，而后蛋白质会完成相应识别、结合功能。而蛋白质在医学领域中对于人体的作用十分丰富，通过对蛋白质结构和序列分析可以充分理解疾病的发病机制以及药物耐药性的成因，进而实现通过改变蛋白质的理化结构预防和治疗疾病。通过对mRNA序列的设计以及优化mRNA的物理特性，可以通过几种不同递送方式将mRNA传递至细胞内，从而人类可以按需生产相应蛋白质来治疗预防疾病，这是其他药物目前难以企及的高度，未来mRNA技术在人类健康中的作用潜力巨大。
1.2
mRNA技术市场规模巨大，潜力无限
Ø在预防性疫苗市场中，全球疫苗市场处于高速增长的状态，根据灼识咨询的报告，2019年全球疫苗市场为529亿美元，按照CAGR为6.1%计算，预计2025年全球疫苗市场规模可达800亿美元，其中mRNA技术凭借在新冠疫苗以及其他在研管线的突破预计占比可达20%，为160亿美元。
Ø肿瘤免疫领域目前的在研管线最多、临床进度最快，mRNA技术未来有望与药品配合使用治疗癌症患者。根据美国CDC的预测，2025年全球将超过2400万人，我们按照保守估计到2025年，mRNA技术在肿瘤患者中应用渗透率为1%，根据美国ASCO的数据显示，癌症患者在初始阶段平均年治疗费用为4.18万美元，合计市场规模超过100亿美元。
Ø在蛋白替代治疗领域，mRNA技术有望实现对于部分抗体类药物的替代，根据markets and markets的数据，预计2025年全球免疫治疗药物市场规模将达到2746亿美元，CAGR为11%，假设mRNA的蛋白替代治疗领域对于免疫治疗药物的替代率为2%，则该领域市场规模为55亿美元。
Ø在再生医学领域，根据markets and markets的数据，预计到2025年将实现179亿美元市场规模，保守估计mRNA技术在此领域的占比为6%，则该领域市场规模为11亿美元。
1.3
mRNA技术产业链：中游价值高、壁垒高
2
我们以mRNA疫苗为例，来从mRNA的体外制备到最终的生产配送过程中挖掘其中的难点所在以及需要解决的核心技术。
首先，mRNA疫苗从无到实现大规模量产分为三个大步骤，分别是mRNA的制备、mRNA与递送系统的结合以及最终的扩大化生产环节。第一步，在发现获得病原体的序列结构后，设计相应的mRNA核苷酸序列，并通过构建质粒，再进行电转、增殖、纯化以及酶切线性化得到线性化的DNA模板，在多种酶的作用下完成体外转录过程得到mRNA结构。第二步，递送系统的制备并与mRNA结合形成复合体。第三步，在中试车间中进行疫苗生产、纯化、制剂和检测工作，并最后进行放大生产，配送至各接种点。
2.1
mRNA序列：平台计算能力愈发关键
云计算平台的效率是逐渐累积的过程，头部企业在其中有望实现强者恒强。目前在mRNA云计算平台领域较为成熟的企业包括BioNTech以及Moderna等巨头。平台的搭建也是技术积累的过程。云计算平台也会有不断改进的规则集，包括公司对mRNA设计的累计学习。以Moderna的mRNA Design Studio为例，科学家可以通过输入抗原蛋白质的靶标自动得到初始优化后的mRNA序列，之后通过Sequence Designer模块，完成从5’UTR→编码区→3’UTR的整个mRNA构建，最后通过专有的生物信息学算法完成最终优化。在新冠疫苗的mRNA序列设计中，根据美国SEC的报告显示，Moderna从中国学者公布病毒全基因序列到设计完成mRNA序列仅仅用时两天，体现了云计算在mRNA初始阶段中起到的显著作用。
DNA质粒制备技术目前已经相对比较成熟，壁垒不高。完成序列设计之后，要进行mRNA的制备。在疫苗学中，首先要进行质粒的构建，将设计好的序列用带有限制酶序列的引物进行PCR扩增抗原基因片段，使其两端带上限制酶序列，而后通过相应的限制酶切割质粒，之后进行连接反应实现抗原基因整合到质粒的过程。再利用限制性内切酶将大肠杆菌的质粒DNA线性化得到线性的DNA转录模板。
5’端帽子结构：Clean Cap AG共转录加帽最好
据中国生物工程杂志上胡瞬等人的研究，Cap结构可以通过与真核翻译起始复合物eIF4F结合影响mRNA的翻译效率。目前mRNA的加帽途径主要有两种。第一是通过基于重组痘苗病毒的加帽酶的转录后修饰，此方法可以合成传统的帽子结构，Cap0、Cap1和Cap2，由于帽子结构mRNA 5’端没有游离的末端磷酸基团，所以可以降低mRNA降解的风险。同时Cap1、2 mRNA 后面两个核苷酸上的甲基分别封闭了磷酸酯键上游离的2’OH基团，因而对 RNA酶A、T1、T2都很稳定。
第二是在体外转录过程中添加cap类似物，此方法更为通用、简便和便宜，并且可以将各种修饰的帽结构进行多样化设计，但此方法中有部分竞争性cap类似物会导致mRNA不完全加帽，同时部分cap类似物会反向定位到mRNA的末端。由此抗-反转帽子类似物(ARCA)诞生可以确保mRNA具有更高的翻译效率。在ARCAs中也可进行几种类型的结构修饰，包括将三磷酸桥的氧分子化学取代为硫、硼烷、硒、亚甲基或NH-类似物提高对脱帽酶的抵抗力。有研究表明，经过修饰的ARCA 帽比ARCA帽的mRNA稳定性提高了1.28倍，对比未加帽的mRNA高4.23倍。
目前使用Clean Cap AG帽子类似物与NTP、DNA质粒和RNA聚合酶的共转录加帽形成天然的Cap1结构可以减少整体的处理时间，纯化步骤和所需酶的数量，对于降低mRNA的生产成本以及复杂性来说表现最优，其加帽效率在95%以上，同时可以有效降低mRNA的免疫原性。
5’UTR和3’UTR设计：未来的发展仍需计算平台的优化
神经网络模型可以设计高标准的5’UTR结构。5’UTR区域也是影响翻译效率的主要因素，有研究表明5’端非结构区不应包含上游开放阅读框，从而可以避免错误翻译启动和替换阅读框。根据Moderna 2019年科学日报告，评价5’UTR区域的主要指标有蛋白质的表达量以及翻译的起始保真度。改进5’UTR区域的传统方法包括引入Kozak序或者保持短且松散的设计。但可选的5’UTR结构数量可达到2*109个，筛选的难度很大，由此基于5’UTR库的多核糖体分析的神经网络模型诞生，可以预测5’UTR区域的表达效果，从而大大提升mRNA的制备效率和有效性。
目前在此方面的领军者是Moderna，其与华盛顿大学Seelig实验室合作的神经网络模型在经过筛选后于mRNA表达和起始保真度方面均达到了标准以上。
3’UTR区域是mRNA不稳定因素的集中区域，其中AU(AREs)富集序列、AUUUA重复序列和GU富集序列(GREs)是引起mRNA不稳定的最常见因素。而优化此区域结构可以提高mRNA的效力。目前的主流方法包括引入稳定元件(人类α-珠蛋白/β-珠蛋白)，增强mRNA的半衰期。比如BioNTech的专利中使用的2个β球蛋白串联的3’UTR显著增强了mRNA稳定性。
核苷酸类似物设计：尿嘧啶类似物的效果较好、应用最多
mRNA在进入体内的过程中本身因为可以刺激Toll样受体从而激发人体的免疫反应被降解，而核苷酸类似物的设计可以使这一过程不再被激活。其中较为常见的核苷酸修饰物为尿嘧啶类似物，因为mRNA在转录后由无需模板的尿苷化过程形成3’端的尿苷酸尾，能够被尿苷酸特异性核酸酶Dis3L2识别，引发3’\5’端降解，而尿嘧啶类似物可以避免这种降解。具体的例子包括尿嘧啶转变为假尿嘧啶、N1-甲基假尿嘧啶等。
在Moderna的序列修饰中就将尿嘧啶修改成了1-甲基-假尿苷(1mΨ)，从显著提高了mRNA的稳定性。
Poly(A)尾设计
Poly（A）尾是在mRNA的3’末端添加的非模板化腺苷，在mRNA的翻译和稳定性中起到了关键作用。此部分的难点是其难以排序和准确测量Poly(A)尾的长度，传统的观点认为，Poly(A)尾越长保护作用越好，但最新的研究显示，Poly(A)尾的长度会因用于蛋白质表达的细胞类型而异。根据Elsevier杂志上Kwon等人的研究显示，目前通常使用64-150nt长度的Poly(A)尾来实现最高水平的蛋白质表达。
Poly(A)尾在生成一般采用体外转录期间共转录进行，由此方法生成的Poly(A)尾的长度具有一致性，所以可进行批量控制。
我们在此把两款上市的mRNA新冠疫苗(BioNTech/Moderna)作为对比，由此验证上述mRNA构建过程的关键步骤和现有仍然存在的进步空间。目前这两款疫苗都在我们提到的序列设计的关键环节中进行了定制化的完善，目前还需要改进的地方在终止子的选取上仍有加强空间。
mRNA转录的纯化
在整个mRNA结构的构建过程中，会应用到多种酶、核苷、帽子类似物以及DNA模板，所以对于mRNA的分离纯化也十分关键。纯化方式中高效液相色谱(HPLC)可以从转录物中分离出预期的mRNA，产生纯化的mRNA。但是HPLC纯化只适用于小规模的实验室制作。而大规模2生产纯化可以使用多糖纤维素吸附的dsRNA(双链RNA)。
2.2
递送系统：LNP结构和成分比例决定性能好坏
造成三家企业成功的与否的因素主要有以下三方面：
1) 随疫情发展，变异毒株的种类和数量逐渐变多，对疫苗保护率的考验更大。BioNTech和Moderna进入三期试验的时间较早，而CureVac较晚，在CureVac的试验中至少存在29个变异株，同时原始的武汉株几乎彻底消失。在测序的124例中，有57%是由Variants of Concern（较高传染性、更容易引发重症、难以被免疫系统和疫苗中和的变异毒株）引起的感染，其余的病例大多数也是由特征性更少的毒株引起的，包括21%秘鲁的C.37以及7%加州的B.1.621。
2) 中和抗体对比之下产生较少。在之前的phase 1 期实验中显示最高剂量组的中和抗体GMT为113，与非住院组患者的水平一致，而与住院组的中重症患者(64)相比有较大的差距。同时CureVac的疫苗显示出剂量增强效应，对比辉瑞和Moderna的疫苗，来看CureVac的接种剂量只有12μg，所以保护率不高的原因有一部分是剂量不足。
同时对比辉瑞/BioNTech的BNT162b2疫苗的1期数据看，其中和抗体GMT除在65-85岁年龄组接种20μg的效果没有HCS好之外，其余各组的中和抗体水平都显著高于HCS组，说明疫苗具有良好的保护力。对比Moderna的mRNA-1273疫苗1期数据来看，除25μg剂量组在注射43天之后超过HCS组之外，其余剂量组在接种36天之后的中和抗体浓度均大于HCS。所以在后期的保护率体现上也明显优于CureVac。
3) 在mRNA的技术路线方面CureVac采取的mRNA疫苗结构不如另外两家。
mRNA本身的结构优化：辉瑞/BioNTech和Moderna都采用了核苷修饰的mRNA(使用 1-甲基-假尿苷(1mΨ)代替尿苷)；而CureVac采用的是天然未修饰的mRNA 序列工程(减少尿苷含量)的路线。根据文献显示，核苷修饰路线可以提供额外的碱基对稳定性同时显著改善mRNA的翻译效果且安全性较好，而且天然未修饰的mRNA在安全性方面会有更强的Ⅰ型干扰素反应从而产生更多的不良反应事件。
LNP技术：辉瑞/BioNTech采用的是ALC-0315可电离阳离子脂质，Moderna采用的是SM-102可电离阳离子脂质，二者的化学相似性很强，同时辅助脂质的含量也大体相同。目前CureVac并未公开其可电离阳离子脂质的具体化学成分。但从专利角度看，BioNTech和Moderna目前拥有由宾夕法尼亚大学研发的被认为是业内最重要的mRNA独家技术疗法专利。而CureVac虽然现在拥有Acuitas的脂质纳米颗粒递送专利，但Moderna在2016年之前也曾获得过该专利的授权，所以该技术CureVac并不具备垄断性。
2.3
规模化生产：LNP合成以及mRNA加帽是生产放大难点
更快、更好、更灵活是mRNA疫苗在生产过程中的吸睛之处。我们要明确的是mRNA疫苗对比传统路径的灭活/减毒疫苗在生产层面具有多项优势，传统的基于细胞的表达技术需要在大型生物反应器(2000L)中培养细胞，在这一过程中需要保证严格的生物条件。而mRNA疫苗的生产是无细胞化的，只需要在30L的生物反应器中进行转录即可得到相应模板，其具有以下六方面的优势。
在整个mRNA产品的生产过程中，用到的各种原材料和设备都需要具备大规模的生产能力才能实现产品的商业化。在扩大生产的过程中需要考虑的主要因素有产品的生产质量、生产速度和成本等方面。我们从mRNA疫苗的生产制造链入手，从上述方面分析其生产环节的主要壁垒所在。
原材料
5’端加帽占原材料的成本最高，目前的龙头企业有TriLink，其Clean Cap技术消耗的酶数量较少，且合成效率高。
LNP合成原材料的产能限制较大。目前国外生产以上原材料的厂商都在积极的扩充产能当中，包括DNA质粒巨头Aldevron测算过生产10亿剂mRNA新冠疫苗约占用全球一半以上的质粒DNA产能，其预计将在2021年底将其产能增加10倍。与BioNTech合作的Novartis将再投资470万美元用于新建工厂当中。在LNP合成的原材料中，主要的企业包括Evonik、默克以及Avanti Polar Lipids，主要的难点在于LNP四种主要合成物质的原材料均需要多个制造步骤，且要求的生产车间标准高。
生产设备
在生产制造设备方面，纯化用的TFF(切向流过滤)应用已经比较成熟，但主要厂商仍以国外为主，存在国产替代空间；层析过滤环节中目前也仍以国外厂商居多，其中可能应用到GE的Capto Core 700色谱单元优势在于可以应用较少的层析介质材料进行纯化，成本较低适合大规模的生产放大。在色谱填料领域，国产厂家纳微科技的技术已经突破国外垄断，有望加速国产替代的进程。
在前文提到的价值链中，涉及到mRNA-LNP的生产设备具有极高技术壁垒，主要应用到的设备是微流体设备，此设备拥有多个小反应器平行运行。在工艺上各种材料的精确配比、流速、浓度、温度、以及通道尺寸形状等多个参数的要求均较高。目前国际上的领先企业包括德国的Knauer：IJM(碰撞喷射混合器)其设备涉及到的壁垒主要体现在：精准的泵送技术、快速可靠的液体切换技术、通过软件和流量计实现对参数的持续控制以及精细的混合技术。Knauer的液体高压计量泵和阀门专利技术较强。主要解决了有机溶剂相容性以及微流控无法批量生产问题。
而我国目前的微流体技术仍然主要应用于IVD、肿瘤细胞捕获领域，主要的企业包括 万孚生物、理邦仪器、科华生物、微点生物、融智生物以及旌准医疗等，而在LNP合成领域几乎没有企业进行布局，未来亟待国有企业进行创新研发，解决瓶颈问题。
3
3.1
Moderna：他山之石的成功之路
Moderna作为海外mRNA巨头中成立最晚的一家，但是其最新市值已经超过1500亿美元，远超另外两家BioNTech和CureVac。究其原因主要有三个方面：
1)创始人团队聚集了灵感、技术与资本的特质
管理者的眼光决定了企业的上限。Moderna的成立源自于创始人对于新技术的敏感度和前瞻性。在加拿大科学家Derrick的研究下，发现了mRNA在诱导干细胞中的作用，从而将自己的想法传递给了更高层次的学术领军人物Robert，Robert基于自身的深厚研究敏感的捕捉到了mRNA技术的商业潜力，而资本的注入则是研发的助推剂。以上三个部分缺一不可，而Moderna正是于成立之初就具备了技术 资本的基因，才能在mRNA领域上突飞猛进
深耕mRNA在不同领域的协同作用明显。Moderna对于mRNA技术的理解从成立之初就已经确立，Moderna认为mRNA是“生命的软件”，人体用来驱动生物学各个方面功能的蛋白质都可以利用mRNA制造。公司是从底层架构上来确定发展战略的企业。另一巨头BioNTech的宗旨是为每一位癌症患者提供个性化的治疗方案。二者的立足点不同，Moderna是专注于利用mRNA技术解决人类健康问题，BioNTech是专注多平台布局全方位为病人提供未满足需求的解决方案。我们认为底层技术即mRNA技术的深耕可解决的场景和范围更高、更广。
2)企业掌握核心技术专利才是立足之本
我们在第二章提到了mRNA技术中的核心技术包括mRNA的序列设计以及LNP递送系统的合成。而平台型企业的核心竞争力则是上述技术的自有专利。从专利数量上来看，Moderna已经在全球多个地区获得了240多项专利，同时有数百项在等待通过专利申请。以mRNA新冠疫苗为例，Moderna在疫苗的各个环节均已经实现了自有专利的布局。
在关键技术路径LNP上，Moderna于2012年从Acuitas(Arbutus授权)获得了该专利，但已经于2016年被撤回，目前Moderna的LNP递送系统完全属于自主专利，而BioNTech和CureVac的LNP技术则还是源自于Arbutus手中专利。而自有的专利壁垒对于企业核心竞争力的构建是必不可少的。
3)资本注入叠加合作外延疾病领域实现自主可控
任何创新技术企业都离不开资本的支持，但“有前景的新花样”保证才能持续吸引资本进入。Moderna在2010年成立之时就得到了风投公司Flagship的资助，持续在mRNA领域深耕，在经历了18个月的韬光养晦之后，于2012年12月6日，首次与市场见面就给予了市场极大的惊喜——Moderna在此时已提交了80多项专利申请，引用了4000多项权利要求，技术平台覆盖了RNA工程、配方、物质组合等多个方面，在治疗领域建立了肿瘤、遗传病、血友病和糖尿病等多个临床前项目。由此资本市场对于mRNA技术的关注度日益增长，Moderna的融资金额也一直水涨船高。2012年至今累计获得资本市场近30亿美元。
合作外延其他领域快速拓宽适应症领域。因为 mRNA 的技术原理优势，所以 Moderna 选择与大药企和权威科研机构的合作可以快速拓宽 mRNA 的使用范围，实现技术变现。新 冠疫情之后，有了新冠疫苗带来的现金流，可以缓解大量研发费用投入带来的经营压力，预 计未来的拓宽速度会进一步加快。同时，Moderna 也在积极设立子公司以占领市场先机。
药企经验 mRNA技术实现共赢。从历史情况来看，Moderna的合作对象主要为大型药企和高等科研机构为主，因为大药企在相应的适应症领域已经有先发经验，结合Moderna的mRNA技术可以加快产品上市进度。
从合作的模式看，Moderna的合作主要包括里程碑式付款以及收入分成两种模式。其中Moderna的职责主要是在研发层面，而临床化、商业化等后续步骤由大药企承担的较多。
里程碑式付款的好处在于Moderna承担的风险较小，于较早期就能收获资本回报。大药企的临床经验和商业化能力优势较强，跨国药企在新技术助力下发展速度可以有快速飞跃。以2013年Moderna和AZ的战略合作为例，AZ支付2.4亿美元的预付款来获得mRNA技术5年内在心脏、代谢、肾脏以及肿瘤学中任意靶点的独家开发权。绑定式的合作关系也在企业的研发进展中起到了协同效应。
收入分成的好处在于可以进行成本摊销，参与整个产品的生命周期。在后期的商业化进程中吸收成熟企业的管理运营经验。以2017年11月Moderna与AZ签订的针对于心力衰竭项目，按约定利润对半分配，共同负责美国区域的营销，海外区域则由AZ负责。
从达成交易的主要条件和驱动因素来看，对于mRNA技术提供企业来说，对方的专业化资源平台是关键；对于合作方来说，能利用mRNA技术解决企业战略发展的困难是关键，不一定要最难的，需要的是最适合的。
mRNA企业相较于成熟的药企来说，发展时间较短，在多适应症领域布局、产品放大生产以及销售渠道铺开等多个方面仍未实现自主可控，所以对于mRNA企业来说，药企的资源属性更为强烈。比如Moderna与全球最大的CDMO公司Lonza签订的10年战略协议就是看中其在全球范围内的工厂产能建设能力，最终允许每年产出10亿剂mRNA疫苗；与Medison Pharma合作则是看中其在中东欧、以及以色列市场的商业化能力；与MSD合作，研发mRNA疫苗与K药共用产生协同效应，则是看中MSD在PD-1药物中绝对的龙头地位。
大药企的战略发展一般都是致力于解决全人类的健康问题，所以对于可预见的变革性新型技术的布局是必不可少的。所以大药企在选择mRNA企业的时候，关注的是mRNA企业本身的技术能力和现有布局情况。除了mRNA关键技术壁垒的递送系统和序列设计是每家药企的必争之地外，疾病领域的布局也是药企纳入合作考虑的因素之一。如Moderna和药企的合作项目多以预防性疫苗为主，而BioNTech在癌症治疗领域的布局则更为广泛。
3.2
国内mRNA企业抓住机遇，驶入发展快车道
4
4.1
已上市公司
4.1.1康泰生物(300601.SZ)
4.1.2智飞生物(300122.SZ)
新冠疫苗持续放量，HPV疫苗恢复增长。单Q3季度，公司实现营业收入86.6亿元( 113%)，归母净利润29.1亿元( 199%)，扣非归母净利润29.2亿元( 200.1%)。新冠疫苗仍然贡献主要比例，目前国内已经基本完成一轮基础免疫，预计公司新冠疫苗21Q4以及2022年将以海外出口为主，目前公司已经获得乌兹别克斯坦与印尼两个国家的紧急使用(EUA)授权，相应的WHO认证工作进展顺利，预计Q4将取得海外订单突破。HPV疫苗2021H1受新冠疫苗接种的影响已经基本消除，21Q3呈恢复增长态势，预计全年可完成预期1500万支销售目标。从盈利能力来看，公司2021Q1-3毛利率为54%( 14pp)，销售净利率为38.5%( 16.1pp)，主要系新冠疫苗获批，产品盈利能力提升。从期间费用率来看，公司21Q1-3销售费用率为5.61%(-1.8pp)，管理费用率为0.92%(-0.36pp)，财务费用率为0.09%(-0.91pp)，各项费用率处于稳定水平。
EC 微卡结核矩阵放量在即。公司全球首创的EC诊断试剂 微卡疫苗已经在全国大量省份中标，目前我国结核病防治的市场空间仍然巨大，2019年初，教育部、卫健委发布推荐性卫生行业标准《普通高等学校传染病预防控制指南》，其中将结核病筛查作为入学新生体检的必查项目，在消灭结核的战略背景下，结核筛查已成为新生入学体检和教职员工常规体检的必查项目，虽然目前检测方式仍以结核素皮肤试验为主，但考虑其假阳性率较高，我们认为EC诊断试剂有望成为结核筛查主流手段。预计公司产品峰值利润将达15亿元，同时公司销售团队人数预计将达到3000人，将在医院、疾控、社区等多个渠道发挥公司销售优势，加快产品放量节奏，有望贡献新的业绩增量。
mRNA技术布局。公司2021Q1-3研发费用为2.4亿元，通过多个子公司各司其职，协同打造平台型创新技术疫苗企业，智飞绿竹、智飞龙科马持续深耕细菌类、病毒类以及肺结核类产品，宜卡上市、微卡新适应症获批构建肺结核“诊断-预防-治疗”体系，2022年正式销售，以及认股深信生物布局mRNA平台技术，15价肺炎疫苗、冻干狂犬疫苗、四价流感疫苗均处于临床Ⅲ期当中，未来有望继续丰富公司产品品类。
盈利预测与投资建议。不考虑新冠疫苗销售增量，我们预计2021-2023年归母净利润分别为45亿元、60亿元及74亿元，未来三年归母净利润CAGR为31%，维持“买入”评级。
风险提示：新冠疫苗放量不及预期，研发失败的风险，产品降价风险。
4.1.3康希诺(6185.HK)
推荐逻辑：公司是创新疫苗平台型企业，将持续受益于自身创新基因带来的可持续增长。1)脑膜炎结合疫苗MCV2、MCV4预计将于2021年内上市，销售峰值净利润将达到15亿元；2)新冠疫苗Ad5-nCoV已在多国紧急上市，单剂保护效力65.28%（轻、中、重症），全球产能供不应求下业绩有望大超预期；3)在研管线优质丰富，组分型百白破系列疫苗、PBPV和PCV13i肺炎疫苗等多款重磅产品处于临床阶段，储备中长期业绩增长点。
加强针及吸入剂型有望持续贡献业绩。截至2021年10月国内疫苗接种量已超过22.5亿剂，基本完成了第一轮基础免疫，目前国务院联防联控机制已经启动了优先重点人群的加强针接种工作，按照6个月的接种期限推算，预计重点人群将于2021Q4-2022Q1迎来加强针接种高峰。1)公司的腺病毒载体肌注疫苗已被纳入加强针的同源接种方案，采用两针灭活 一针腺病毒疫苗方案产生的抗体水平升高约78倍，加强免疫效果优异。2)公司吸入剂型因可以引起三重免疫反应加强针数据同样较好，两针灭活 一针吸入方案的中和抗体水平提升250-300倍。同时公司正在积极申请WHO的EUL认证以及吸入剂型的国内紧急使用，公司有望凭借接种剂次和吸入剂型优势拓展国内外订单。
MCV4 MCV2形成产品组合拳，在研管线进展顺利。公司MCV2已于2021M9获批签发，MCV4预计将于年底内获批。对比多糖疫苗，结合疫苗可以更好诱导2岁以下儿童的免疫应答，在MCV2的Ⅲ期试验中，公司产品于3月龄组中显示出更好的安全性，于6-11月以及12-23月年龄组中，A群表现出更好免疫原性。公司MCV产品凭借辉瑞销售团队 自主销售的模式，预计明年在新生儿市场市占率可达10%，对应约10亿元收入体量。同时，公司凭借新冠疫苗获得的大量现金流对研发投入持续加码，21Q3研发投入1.1亿元( 58.2%)，公司在研管线重点布局重磅品种，如13价肺炎疫苗处于临床Ⅲ期阶段，PBPV疫苗处于Ⅰa期等均进展顺利，未来有望丰富公司产品品类。
mRNA技术布局：公司于2020年5月与加拿大Precision NanoSystems(PNI)联合宣布利用PNI公司的mRNA技术平台开发mRNA-LNP疫苗。由PNI负责疫苗研发，康希诺负责临床前测试、临床试验以及后期商业化。公司有权在亚(除日本外)地区将该产品商业化。
盈利预测与投资建议：公司Q3季度产能释放不及预期，结合公司股权激励指引，预计2021-2023年归母净利润分别为9.93元、21.92元、23.39元。仍看好公司的多技术创新平台持续发力，长期发展确定性强，维持“买入”评级。
风险提示：新产品上市销售有低于预期风险；研发低于预期或研发失败风险；新冠疫苗未来大幅降价的风险。
4.1.4复星医药(600196.SH)
mRNA疫苗复必泰有望于国内获批贡献业绩。公司于2020年3月与辉瑞/BioNTech签订协议合作开发mRNA新冠疫苗项目，目前该项目已经通过国内CDE的专家审评阶段，进入行政审批阶段。2021H1在港澳地)纳入政府接种计划当中，实现收入5亿余元。
4.1.5沃森生物(300142.SZ)
ARCoV有望成为国内首个获批mRNA疫苗，贡献业绩增量。公司于2020年5月11日与艾博生物合作研发国产mRNA疫苗ARCoV，目前合作项目已经进入三期临床试验当中，艾博生物目前已经完成超7亿美元的C轮融资，加速mRNA平台在多个疫苗和治疗领域的布局。公司通过自有的临床阶段、商业化阶段的累积经验以及艾博生物的mRNA技术平台，可以发挥协同作用助力产品上市，ARCoV的优势在于储存条件为2-8摄氏度，对比BioNTech的-70摄氏度以及Moderna的-20摄氏度，运输储存较为容易
4.2
未上市公司
4.2.1艾博生物
2021年7月21日艾博生物、沃森生物和军科院联合研发的ARCoVax mRNA疫苗已经在国内进入Ⅲ期临床试验中，与泰格医药合作的海外多中心临床Ⅲ期试验也在积极推进当中，包含墨西哥、哥伦比亚和巴基斯坦等地。2021年11月10日，公司的mRNA疫苗已经在国内获批了作为两针灭活疫苗加强免疫的Ⅲb期临床试验。目前数据显示该疫苗可在2-8℃下保存至少6个月，常温环境下也能储存7日。同时艾博生物对于Beta和Delta变异株的mRNA疫苗也处于临床前阶段，公司已于2021年7月初宣布建成了中国首个符合GMP标准的mRNA疫苗生产基地。
目前艾博生物累计完成了7.5亿元融资，分别是2020年11月的1.5亿A轮融资，以及2021年4月的6亿元B轮融资。
公司的新冠疫苗的最终库存显示平均粒径为88.85nm，包封率超过95%。在小鼠试验中，ARCoV已经显示出较好抗体诱导水平，具有广泛的中和能力。
4.2.2斯微生物
斯微生物成立于2016年，创始人为美国海归李航文博士，公司的递送系统采用的是LPP纳米递送平台，对比LNP相比具有更好的包载、保护mRNA的效果，LPP平台优异的树突状细胞靶向性可以更好地通过抗原呈递激活T细胞的免疫反应。
目前公司已经完成B轮融资2亿美元，累计融资额超16亿元，是目前国内融资金额最多的mRNA企业之一。
公司目前在研管线的治疗领域包括肿瘤免疫、传染病预防以及mRNA诱导干细胞等。目前已经布局了9个临床项目，未来发展可期。
4.2.3深信生物
在LNP制备领域具有深入研究。公司在mRNA特别是LNP递送技术领域搭建了行业领先的技术平台。公开信息显示，深信生物入选了《麻省理工科技评论》2020年度“50家聪明公司”(50 Smartest Companies，TR50)，与国际mRNA药物研发巨头在研发方法、递送路径等方面保持同步水平。智飞生物于2020年12月以3500万元认购深信生物10%的股权，布局mRNA技术。
在治疗领域方面，公司主要布局了感染性疾病预防疫苗、罕见病、肿瘤治疗性疫苗以及肿瘤免疫治疗增强剂四大方向的产品管线。目前深信生物已经拥有3500平米研发空间以及2500平米的中试车间，公司已经构建了5000个LNP库，用于筛选不同治疗场景的LNP载体。
4.2.4丽凡达生物
丽凡达生物成立于2019年6月，创始人彭育才拥有20年生物制药研发经验，曾任美国Biogen公司高级科学家。
公司于2021年5月被艾美疫苗收购，控股50.2%。公司的主要治疗领域包括传染病疫苗、肿瘤疫苗、罕见病、及其他蛋白缺陷类疾病。公司的mRNA疫苗预计将于2022Q1进入到Ⅱ期临床试验。除了新冠疫苗之外，公司还布局了狂犬病疫苗以及RSV疫苗。公司在艾美疫苗的平台加持下，有望实现快速发展。
4.2.5嘉晨西海
嘉晨西海成立于2019年，创始人王子豪博士在国外药企任职长达11年，参与过多种疫苗的开发工作，7年专注于mRNA技术平台的工艺开发。
公司基于自复制mRNA核心平台技术处于国际领先水平，可应用于包括肿瘤治疗药物、个性化肿瘤疫苗、传染病疫苗、罕见病治疗、医学美容等领域，目前在几个应用方向上的产品研发进展顺利，部分产品已经进入临床申报阶段。
公司目前已经与四家医药企业签署了合作协议，2020年6月与欧林生物合作研发mRNA新冠疫苗，今年7月以来与天境生物、康泰生物、君实生物分别签署协议进行mRNA药物、疫苗的研发。公司的优势在于在核酸部分具有毒株选择和抗原结构选择/优化方面的后发优势，在递送载体方面具有安全性/耐受度方面的优势。
4.2.6蓝鹊生物
蓝鹊生物成立于2019年4月，专注于mRNA药物的早期创新研究，创始人为林金钟，复旦大学生命科学院博士生导师。
5
mRNA技术研发失败的风险；
市场竞争加剧的风险；
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