郑希元, 刘国伟. 《医药新技术与专利法》[M]. 北京: 知识产权出版社, 2022, 95-99.
评价化合物发明的创造性时，应选择用途或效果相同或相似且化学结构尽可能与发明化合物相近的现有技术化合物作为最接近的现有技术。关于如何确定现有技术公开的化合物与权利要求所要求保护的化合物结构之间的区别特征，首先需要确定现有技术化合物的核心骨架结构，该核心骨架结构是产生药理活性的化学结构片段，然后在此基础上将现有技术公开的化合物与权利要求所要求保护的化合物进行结构对比，从而确定二者产生结构差异的结构单元。
在阿斯利康（瑞典）有限公司与国家知识产权局专利复审委员会[1]、深圳信立泰药业股份有限公司发明专利权无效行政纠纷案[2]中，涉及发明名称为“新的三唑并（4，5-D）嘧啶化合物”（专利号为ZL99815926.3、申请日为1999年12月2日）的发明专利（以下简称“涉案专利”），涉及药物为血小板聚集抑制剂替格瑞洛（Ticagrelor），其疗效明显优于氯吡格雷（Clopidogrel），被国内外多个临床指南列为一线推荐药物。
该案的审查文本为专利权人在无效宣告请求阶段提交的修改后的权利要求，其权利要求1如下所示。
1．一种化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
［1S-［1α，2α，3β（1S*，2R*），5β］］-3-［7-［［2-（3,4-二氟代苯基）环丙基］氨基］-5-（丙基硫代）-3H-1，2，3-三唑并［4，5-d］嘧啶-3-基］-5-（2-羟基乙氧基）-环戊烷-1，2-二醇。
证据1（WO98/28300A1）的说明书第72页具体公开了实施例化合物86：［1S-［1α，2α，3β，4α（1S*，2R*）］］-4-［7-［［2-（4-氯代苯基）环丙基］氨基］-5-（丙基硫代）-3H-1，2，3-三唑并［4，5-d］嘧啶-3-基］-2，3-二羟基-环戊烷甲酰胺。
该案的争议焦点在于“最左侧环戊烷上的R取代基”。专利复审委员会认定，涉案专利权利要求1化合物最左侧环戊烷的R取代基为-OCH2CH2OH，而证据1实施例86化合物的相应R取代基为-C（O）NH2。
北京市高级人民法院则给出了相反的解释，其认为，证据1公开的实施例86化合物应当在证据1整体技术方案中进行理解。证据1中的权利要求1是一个马库什权利要求。众所周知，马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素。在证据1整体技术方案中，左上角与环戊基相连的羰基属于不可变的骨架，并非可修饰的可变基团。国家知识产权局专利复审委员会将本属于不可变的骨架部分的羰基纳入可变基团，违背了本领域技术人员的通常认知，属于事实认定错误。
此外，北京市高级人民法院进一步认为，根据证据1的整体教导，本领域技术人员会认为证据1中包括羰基在内的骨架部分是产生药理活性的化学结构片段。一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果。在此情况下，本领域技术人员根本没有动机去除证据1实施例86中的羰基并替换为其他基团。被诉决定关于将证据1实施例86化合物的相应R取代基-C（O）NH2替换为-OCH2CH2OH属于本领技术人员常规技术手段的认定有误。
在“作为抗病毒化合物的缩合的咪唑基咪唑”（专利号为ZL201280004097.2）发明专利权无效宣告请求案[3]中，涉案专利涉及吉利德公司的明星药物——维帕他韦（Velpatasvir），其是第二代NS5A[4]抑制药，对所有基因型丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）以及常见的NS5A突变和耐药性突变均有良好的体外抗病毒活性。无效宣告请求人无国界医生为全球性的独立自主的非营利组织，其工作包括支持并亲自提交某些药物专利的无效宣告请求。例如，2017年无国界医生向欧洲专利局提交了索非布韦化合物的专利无效宣告申请；在印度提交了肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate
vaccine，PCV）的专利挑战；在韩国提交了PCV的专利无效宣告申请；在印度和巴西，无国界医生还支援其他民间组织提交专利挑战，主要针对治疗艾滋病和丙肝的药物。[5]
无效宣告请求人将证据1（WO2010/132601A1）公开的化合物0.0044[6]和化合物0.0131以及证据2（WO2010/111534A1）公开的化合物102分别与涉案专利权利要求1的化合物相比较。其中，以证据1公开的化合物0.0044与涉案专利权利要求1的化合物相比较为例，二者的区别特征如表2-1-1所示。
具体而言，二者结构的区别在于：①中心部分；②右臂吡咯烷环5位取代基；③左臂吡咯烷环的4位取代基；④左臂N-CO-CH-N残基上的取代基结构。就以上区别特征的认定，双方当事人不存在争议。
关于“①中心部分”，请求人认为涉案专利化合物与证据1的化合物0.0044具有共同的异色烯并苯核心（），专利权人则认为，涉案专利化合物的基本核心部分是五环稠合体系（
），而证据1为四环稠合体系（
），二者基本核心结构完全不同。
对此，合议组认为，首先，稠环是两个或多个环共用相邻两个碳或杂原子形成的环体系，因彼此之间相互连接而成为一个整体骨架，在没有相反证据的情况下，通常作为一个整体环单元而不能被随意切分。
其次，判断某一结构单元是否构成最接近现有技术化合物的基本核心部分还需要考虑最接近现有技术的整体教导。证据1公开的式（Ⅰ）化合物中心部分的结构中，无论是四环稠合体系还是五环稠合体系，均未涉及在多环稠合系统中稠合有咪唑环的情形。本领域技术人员按照证据1的整体教导可以确定，证据1化合物0.0044中，四环稠合的应当是其结构的中心部分。
最后，在化学领域，涉案专利这种多环稠合体系与证据1公开的由单键连接的“稠环-芳环”或者“稠环-稠环”体系具有不同的电子排布和空间构型，化学性质通常也不同，本领域技术人员一般不会认为二者属于接近的结构，更何况请求人也未提供其他现有技术证据证明：就HCV抑制作用而言，涉案专利的五元稠合体系在结构上与证据1公开的四环稠合体系在本领域中被认为是接近的结构。
基于以上理由，合议组认为，涉案专利权利要求1的化合物与证据1的化合物0.0044在结构上不接近，在涉案专利说明书检测并验证了该化合物具有一定的泛基因HCV抑制活性等的情况下，以证据1作为最接近的现有技术不足以破坏权利要求1的创造性。
在“取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用”（专利号为ZL00818966.8）发明专利权无效宣告请求案[7]中，涉案专利的最早优先权日为1999年12月24日，申请日为2000年12月11日，专利权人为拜耳知识产权有限公司（由拜耳医药保健股份公司变更而来）。涉案专利涉及一种新型口服抗凝药物——拜瑞妥（Xarelto），其对游离和结合的Xa因子[8]均具有高度选择性和竞争性的抑制作用，由拜耳与强生公司联合开发。拜瑞妥最早于2008年9月获得欧洲药品管理局（European
Medicines Agency，EMA）的上市批准，2009年3月于中国获批上市，同年进入国家医保目录，用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者。2017年，国家医保目录调整，拜瑞妥进入了新医保报销范围，临床医保报销的科室从外科扩大到了心血管内科。2020年，拜瑞妥的全球销售额达74.98亿美元。[9]
在该专利无效宣告请求案件中，专利权人于2020年7月15日提交了修改后的权利要求书，其权利要求1如下所示。
1．具有下式结构的化合物或其可药用盐或水合物，
证据3（WO9931092A1）公开了一种苄脒衍生物，并且在第3页第1段公开了其具有Xa的抑制特性，实施例9提到了多个具体化合物；第57页倒数第2段公开了具体制备的5-{5-［（4-氯苯甲酰基甲氨基）甲基］2-氧代噁唑烷-3-基｝苄脒，称为化合物A。
权利要求1请求保护的技术方案与证据3公开的化合物A对比，区别在于：①权利要求1中噁唑烷酮右侧为5-氯噻吩-2-基，而化合物A为4-氯苯基；②权利要求1中酰胺基氮原子上为氢，而化合物A为甲基；③权利要求1中亚苯基对位上为3-氧代吗啉-4基，化合物A为甲脒基；④权利要求1中噁唑烷酮环是S异构体，化合物A未公开构型。
合议组认为，证据3所涉及的化合物均具有苄脒基或者甲脒基，可见，本领域技术人员在阅读证据3后，得到的信息是苄脒衍生物是一种Xa因子抑制剂，在面对证据3时，本领域技术人员通常的认识是保持苄脒、甲脒基核心结构对于其他位置进行改进从而获得对于Xa抑制活性的改进，并不能给出保留亚苯基噁唑烷基氨结构，而将苄脒、甲脒基结构替换。因此，涉案专利权利要求1所要求保护的化合物A与证据3所涉及的化合物A结构差异较大，并且从考察构效关系的基础上判断，证据3未给出结构改造的技术启示，以证据3作为最接近的现有技术不足以破坏权利要求1的创造性。
上述法院判例和专利无效决定中解析了最接近现有技术的选取和化合物核心结构的确定等涉及评价化合物创造性的诸多焦点问题，对相关领域的审查标准适用具有示范作用。
[1] 2018年机构改革后，国家知识产权局专利复审委员会更名为国家知识产权局专利局专利复审和无效审理部，为案件表述需要，本书2018年之前案例仍沿用旧称，下文不再赘述。
目录
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第1章 医药新技术与新政策
1.1医药技术发展新趋势
1.1.1抗体药物偶联物
1.1.2双(多)特异性抗体
1.1.3NTRK融合基因靶向药
1.1.4膜内外蛋白降解技术
1.1.5AI制药与基因疗法
1.2中国医药行业发展演变
1.2.1药品注册政策与上市分析
1.2.2医保谈判与集中带量采购
1.2.3授权合作与尽职调查
1.3中国医药专利制度演变
第2章 医药专利类型与授权、确权和侵权
2.1化合物
2.1.1新颖性判断规则变化
2.1.2创造性判断思路与比较分析
2.1.3无效宣告请求阶段的修改与举证
2.2盐
2.2.1中国典型案例分析
2.2.2美国典型案例分析
2.2.3中美案例比较研究
2.3晶型
2.3.1国内外新颖性评判标准
2.3.2鉴别方法与新颖性评判案例
2.3.3美国创造性评判标准与实践
2.3.4中国创造性评判标准与实践
2.3.5中美创造性评判差异及启示
2.4前药、代谢物和中间体
2.4.1前药侵权性质认定
2.4.2专利间接侵权法律制度
2.4.3前药与代谢物专利侵权案例
2.4.4代谢物专利布局案例
2.4.5中间体专利侵权案例
2.4.6启示与不同的声音
2.5医药用途
2.5.1瑞士型权利要求的演进
2.5.2医药用途权利要求撰写方式
2.5.3中国新颖性评判标准与案例
2.5.4中国创造性评判标准与案例
2.6制备方法与新产品制造方法
2.6.1制备方法专利侵权与创造性判断
2.6.2新产品制造方法专利侵权诉讼
2.7手性化合物
2.7.1药理活性与毒副作用
2.7.2中欧新颖性评判标准分析
2.7.3中美创造性评判差异分析
2.7.4审查差异与启示
2.8药物制剂
2.8.1药用辅料发明的中美评判标准
2.8.2剂型转换发明的创造性判断
2.9药物组合物
2.9.1化学药组合物创造性评析
2.9.2中药组合物创造性评析
2.10抗体
2.10.1肿瘤免疫疗法研究进展
2.10.2单抗药物市场之争
2.10.3中欧专利审查“支持”问题
2.10.4国外专利布局分析与举例
2.10.5国外专利布局考虑因素
2.10.6中欧专利审查创造性标准
2.10.7对我国医药企业的启示
2.11基因与微生物
2.11.1中国基因专利创造性评析
2.11.2美国基因专利创造性评析
2.11.3微生物可专利性演变
2.11.4微生物专利无效与侵权诉讼
2.12胚胎干细胞
2.12.1伦理要求变化
2.12.2可专利性案例分析
2.12.3中国相关法律规定
2.12.4其他国家/地区相关法律规定
第3章 医药专利法律问题
3.1优先权认定
3.1.1在后申请中缺少的技术特征
3.1.2技术方案是否实质相同
3.1.3在先申请是否为“首次申请”
3.2商业成功
3.2.1商业成功的中美相关规定
3.2.2中国关于“商业成功”的案例
3.2.3美国关于“商业成功”的案例
3.2.4商业成功在中国的可操作性探讨
3.3技术偏见
3.3.1“肯定的”技术偏见与“消极的”技术偏见
3.3.2中国无效诉讼案例
3.3.3美国同族授权专利审查档案
3.3.4案例分析与启示
3.4实验数据
3.4.1说明书充分公开问题
3.4.2补充实验数据问题
3.4.3补充实验设计问题
3.4.4实验数据真实性问题
3.5等同侵权
3.5.1数值范围特征
3.5.2封闭式权利要求
3.5.3放弃的技术方案
第4章 医药专利法律制度
4.1药品专利链接制度
4.1.1中美药品专利链接制度对比
4.1.2韩国和加拿大如何选择
4.1.3欧盟和印度如何选择
4.1.4中国实践中可能存在的困境
4.2药品专利期限补偿制度
4.2.1计算方法
4.2.2适用对象
4.2.3保护范围
4.2.4限制规定差异
4.3Bolar例外条款
4.3.1条款起源及发展状况
4.3.2中国Bolar例外条款
4.3.3Bolar例外条款与行政审批
4.3.4仿制药研发的未来出路
第5章 医药专利典型案例评析
5.1张某田诉欧意药业有限公司等侵犯发明专利权纠纷再审案
5.1.1案情概述
5.1.2最高人民法院的改判
5.1.3针对该案的法律分析
5.1.4该案所带来的启发
5.2礼来公司诉华生公司发明专利侵权案
5.2.1案情概述
5.2.2针对该案的法律分析
5.2.3该案所带来的启发
5.3国家知识产权局、中惠公司与众生公司发明专利权无效行政纠纷案
5.3.1案情概述
5.3.2光盘背景介绍
5.3.3判决要旨及诉讼应对策略
5.3.4新药光盘不能视为现有技术
5.4确认不侵犯专利权若干问题的分析
5.4.1案情概述
5.4.2法理分析
5.4.3侵权比对分析
5.4.4禁止反悔原则
5.4.5本案带来的启发
案例索引
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