肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征（MERRF）诊断和治疗

发表者：深圳市儿童医院神经肌肉病研究室 韩春锡    

     肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF)是一种由线粒体DNA基因（mt DNA）突变所致的线粒体疾病，多为母系遗传。mt DNA的突变位点大多数为A8344G，少数为T8356C 、G8361A和G8363A。MERRF多见于儿童，以肌阵挛性癫痫和小脑共济失调为主要临床特征，常合并智力减退，视神经萎缩、神经性耳聋、周围神经病[1,2]。在骨骼肌病理中常出现线粒体异常所致的特征性破碎红纤维（ragged-red fibers，RRF），是诊断本病的重要依据。

病因与发病机制： 1973年Tsairis 等[3]，首先描述mtDNA的A8344G点突变导致MERRF。研究表明[]，约占80％的MERRF与mtDNA的A8344G突变有关, T8356C、G8361A和G8363A的突变约占10％，其余突变比例均小于5％。约占10％的MERRF患者中仍然未能测出mtDNA基因突变[1,2]。MERRF的发病，取决于发生突变的线粒体在野生型线粒体中的相对比例以及线粒体功能障碍导致组织器官的阈值。有关MERRF的临床表现和组织器官病理生理之间的关系尚未完全明确。目前认为[4]如下2个因素参与MERRF的发病机制：（1）大脑某些区域的神经细胞内离子，包括钠，钾和钙离子的代谢紊乱触发神经细胞膜的动作电位阈值，导致神经细胞的过度兴奋和异常突触传递。（2）神经细胞内的线粒体功能障碍触发大脑某些区域神经细胞的能量代谢异常导致神经细胞的死亡。

临床表现： 典型的MERRF临床表现为：

①骨骼肌不自主阵挛；

②强直性阵挛性癫痫与失神发作；

③肌病伴RRF；

④小脑综合征；

⑤智力降低或痴呆，晚期可出现精神异常。然而，在不同的病情发展过程中以及不同位点的基因突变所致的临床表现不尽相同。起病早期，患者的临床表现可以不典型，部分症状或体征可不出现；T8356C位点的突变患者可出现卒中样发作，与MELAS的症状重叠； G8363A位点的突变患者可累及心肌导致心肌病。小脑共济失调是MERRF最常见的临床表现。尽管起病早期阶段可能并不出现小脑共济失调症状，但在整个病程发展过程中约占83％的患者出现小脑共济失调[5]。部分病人合并运动不耐受或肌无力、神经性耳聋、视神经萎缩、语言障碍等。

辅助检查：

1. 生化检查：血乳酸、丙酮酸、肌酸激酶水平均升高。MERRF患者对血乳酸非常敏感，在无症状的MERFF患者家族成员中也可以出现高乳酸血症。相比之下，血清肌酸激酶的特异性和敏感性均不高，可以出现轻度或轻-中度升高,约占1.6-8％患者的脑脊液中蛋白含量升高，但通常不超过100毫克/ dl。[6]

2.酶学分析：显示呼吸链酶活性下降，尤其是复合物I和复合物IV酶活性下降较为明显。

3.肌肉病理：肌肉活检是诊断MERRF的重要手段之一。在改良的gomori三色法（modified Gomori trichrome,MGT）、还原性辅酶I四唑氮还原酶染色（NADH -tetrazolium reducase,NADH-TR）、琥珀酸脱氢酶染色（succinate dehydrogenase,SDH)、细胞色素C氧化酶（cytochrome oxidase ，CoX）染色中分别显示RRF、肌纤维膜下深染、血管呈现较强反应、CoX染色活性降低或缺失（如图所示）。这些骨骼肌病理改变均提示本病的线粒体功能异常。电镜下可见线粒体异常堆积。值得注意的是，发病初期，部分病例仅显示肌纤维肌膜下线粒体堆积，不出现典型的RRF，但随着病情发展约占92％患者出现比较典型的RRF。 4.电生理检查：脑电图背景活动活动减慢，可见全导不规则棘慢波或棘慢综合波，多见于枕区。肌电图检查无特异性表现，可出现骨骼肌的肌原性或神经原性损害。

4.影像学检查：头颅CT和MRI上可显示广泛的脑沟及脑室扩大，大脑和小脑萎缩，基底节区、丘脑、苍白球、壳核、尾状核钙化。

5. 基因检查： MERRF基因突变的母亲传递风险取决于母亲突变mtDNA的比例。当突变型mtDNA超过35％～40％时，mtDNA突变会全部传递给子代，但其子代的突变型mtDNA水平和临床表型却不尽相同[1,2]。mtDNA的A8344G、 T8356C、G8361A和G8363A的突变检测对诊断至关重要。

诊断与鉴别诊断：诊断主要依靠临床症状、肌肉活检和mtDMA基因检测。诊断MERRF时必须与进行性进展的肌阵挛性癫痫以及其他原因引起的肌阵挛、共济失调性疾病相鉴别。

治疗：目前对该病尚无特效的治疗方法，主要是对症支持疗法。常用的药物有辅酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀（左旋肉碱）、维生素E、B族维生素类、细胞色素C、肌酸等，通常联合应用，改善临床症状，延缓病情进展、提高生活质量。本病患者的癫痫管理是提高生活质量的重要环节。肌阵挛性癫痫属于难治性癫痫，根据不同个体对不同抗癫痫药物的敏感性，可以选用苯巴比妥，苯妥英钠，卡马西平，加巴喷丁，拉莫三嗪，苯二氮和唑尼沙胺。值得注意的是丙戊酸虽然很多癫痫发作的一线药物，但由于抑制肉碱的吸收，可能会加重本病的病情，应谨慎。

参考文献

（1）Brackmann F, Abicht A, Ahting U, et al.Classical MERRF phenotype associated with mitochondrial tRNA(Leu) (m.3243A.G) mutation. Eur J Pediatr.2012; 171(5):859-862.

（2)Shoffner JM, Wallace DC. Mitochondrial genetics: principles and practice. Am J Hum Genet. 1992;51(6):1179-86.

（3）Tsairis P, Engel WK, Kark P. Familial myoclonic epilepsy syndrome associated with skeletal muscle mitochondrial abnormalities.Neurology. 1973; 23(4):408.

（4）Lorenzoni PJ, Scola RH, Kay CS, et al.MERRF: clinical features, muscle biopsy and molecular genetics in Brazilian patients. Mitochondrion. 2011;11(3):528-532. （5）Folbergrov J, Kunz WS. Mitochondrial dysfunction in epilepsy. Mitochondrion. 2012;12(1):35-40.

（6）DiMauro S, Hirano M, Kaufmann P, et al.Clinical features and genetics of myoclonic epilepsy with ragged red fibers. Adv Neurol. 2002;89:217-229.

图表： 图1.  MERRF的骨骼肌病理特征：（A)典型的破碎红纤维（MGT染色) （B) 肌纤维膜深染（NADH-TR染色）；（D） 血管反应增强（SDH染色）； （E）酶活性减低或缺失（CoX染色）。放大倍数：200倍